Literatur - Grafik - Präsentation
Wertvolles Oxytocin
Das Universalhormon, welches verbindet, Stress, Ängste und Schmerzen lindert
Oxytocin ist ein Nicht-Apeptid-Hormon, das eine zentrale Rolle bei der Regulierung von Geburt und Stillzeit spielt. Oxytocin-Rezeptoren sind in vielen Geweben des Menschen zu finden. Oxytocin übt sowohl eine direkte als auch eine indirekte Wirkung auf den Stoffwechsel und den Energiehaushalt aus. In Anbetracht der positiven Auswirkungen von Oxytocin auf das Gehirn und das Fortpflanzungs-, Immun- und autonome Nervensystem ist es vielversprechend als zukünftiges Behandlungsmittel für Angstzustände, Autismus, Persönlichkeitsstörungen und neurodegenerative Erkrankungen. Dieses Buch konzentriert sich auf Oxytocin und Gesundheit unter den Aspekten der Molekular- und Strukturaktivität, physiologischen und pathologischen Funktionen sowie klinischen Anwendungen.
Inhalt
Dopaminmangel (Parkinson) und Oxytocin
Quellen
Dopamin- und Oxytocin-Wechselwirkungen, die dem Verhalten zugrunde liegen: Mögliche Beiträge zu Verhaltensstörungen
Abstrakt
Einleitung
Dopamin
Dopaminsynthese und -verteilung
Dopamin-Freisetzung
Dopamin-Rezeptoren
Oxytocin
Oxytocin-Synthese und -Verteilung
Oxytocin-Freisetzung
Oxytocin-Rezeptoren
Wechselwirkungen zwischen Dopamin und Oxytocin
Rahmen der vorgeschlagenen Wechselwirkungen zwischen Dopamin und Oxytocin
Soziales und elterliches Verhalten und damit verbundene Störungen
Soziale Bindung
Autismus
Behandlungen von Autismus-Spektrum-Störungen
Elterliches Verhalten
Sucht (Parkinson)
Dopamin/Oxytocin-Wechselwirkungen
Behandlungen für Sucht
Schwere Depression
Behandlungen von Depressionen
Schlussfolgerung
Neurochemie der Sexualität
Muskelregeneration durch Oxytocin
Oxytocin: doppelt wirksam gegen Schmerz
Oxytocin erleichtert Extinktiontherapie von Ängsten (aerzteblatt.de)
Oxytocin könnte Therapie psychischer Erkrankungen ergänzen
Oxytocin hilft, Ängste besser zu bewältigen
Oxytocin: Narrativer Expertenbericht über aktuelle Perspektiven auf die Beziehung zu anderen Neurotransmittern und die Auswirkungen auf die wichtigsten psychiatrischen Störungen
Abstrakt
Einleitung
Oxytocin und das zentrale Nervensystem
Der Oxytocin-Rezeptor
Zusammenhänge zwischen Oxytocin und Neurotransmittern bei affektiven Störungen
Oxytocin und das glutamaterge System
Oxytocin und die HPA-Achse
Oxytocin und das Serotonin-System
Oxytocin und vom Gehirn abgeleiteter neurotropher Faktor
Die Bedeutung von Oxytocin bei psychischen Störungen
Oxytocin und Autismus
Oxytocin und Schizophrenie
Oxytocin und Persönlichkeitsstörungen
Oxytocin und Depression
Oxytocin und psychosomatische Manifestationen bei affektiven Störungen
Schlussfolgerungen
Die Modulation von emotionalem und sozialem Verhalten durch Oxytocin-Signalgebung im limbischen Netzwerk
Einleitung
Oxytocin-Signalübertragung in Zellen
Oxytocin bindet an seinen verwandten Rezeptor, den Oxytocin-Rezeptor
Oxytocin- und G-Protein-Signalgebung
Oxytocin und Synapsendynamik
Oxytocin moduliert die langfristige synaptische Plastizität und Proteinsynthese
Limbisches Oxytocin-Signalnetzwerk im Vorderhirn bei Stress-/Bedrohungsreaktionen
Oxytocin wird während Stress-/Bedrohungsreaktionen vom paraventrikulären Kern freigesetzt
Oxytocin moduliert Stress-/Bedrohungsreaktionen in der Amygdala
Oxytocin moduliert Stress-/Bedrohungsreaktionen im präfrontalen Kortex
Oxytocin moduliert Stress-/Bedrohungsreaktionen im Bettkern der Stria terminalis
Limbisches Oxytocin basiertes Oxytocin-Signalnetzwerk im Vorderhirn im Sozialverhalten
Die Oxytocin-Signalübertragung durch den Nucleus paraventricularis ist essentiell für das Sozialverhalten
Die Oxytocin-Signalgebung in der Amygdala moduliert die soziale Erkennung/das Gedächtnis
Die Oxytocin-Signalgebung im präfrontalen Kortex moduliert die soziale Interaktion und die soziale Bedrohung
Oxytocin-Dysfunktion und therapeutisches Potenzial bei neuropsychiatrischen Erkrankungen
Schlussfolgerung
Oxytocin-Effekte auf die Amygdala-Reaktivität auf wütende Gesichter bei Männern und Frauen mit antisozialer Persönlichkeitsstörung
Behandlung von Multipler Sklerose mit Oxytocin
Liebe, Bindung, Herzgesundheit: Die Beziehung zwischen Oxytocin und einem gesunden Herz-Kreislaufsystem
Klinisch relevanter Mangel an Oxytocin nachgewiesen 15: Mai 2023
Therapie mit Oxytocin?
Neuromodulatorische Einflüsse auf das Wohlbefinden: Dopamin und Oxytocin, 19. Februar 2022
Off-Label-Use – Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten, wie beispielweise Oxytocin
Dopaminmangel (Parkinson) und Oxytocin
Es geht im folgenden Text nicht darum Dopamin negativ zu verurteilen, sondern den ganzheitlichen Zusammenhang mit Oxytocin annähernd zu betrachten. Annähernd deshalb, weil die gleichzeitige Wirkung anderer Hormone, wie Serotonin und Prolaktin nicht berücksichtig ist. Dopamin sorgt für den Nervenkitzel in der Erregungsphase und das folgende "Tief" wird durch Körperkontakt ausgeschütteten Oxytocin überbrückt. Deshalb ist die Umarmung, nicht nur nach dem Torschuss bei einem Fußballspiel als Beispiel so wichtig, um die aufgebaute Spannung wieder zu reduzieren.
Der weltweit anerkannte Professor für Neurologie Günther Deuschl schreibt: „Die D2- stimulierenden Dopaminergika führen zu einer Freisetzung von Oxytocin aus dem paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus. Dopaminmangel führt zu Oxytocinmangel!“
Der international bekannte Biochemiker Walter Last schreibt unabhängig: „Dopamin ist in der Sexualität und an allen Süchten beteiligt. Nach dem sexuellen Höhepunkt sinkt der Dopamin Pegel. Es treten Verhaltensveränderungen wie Reizbarkeit, Unzufriedenheit, Ängstlichkeit und Depressivität auf, die bis zu zwei Wochen anhalten. Während dieser Zeit wirkt Oxytocin um diese Phase zu überwinden. Fehlt Oxytocin wird zu Genussmitteln und anderen Drogen und Medikamenten gegriffen, um den Dopaminmangel aus zu gleichen.“ Das bedeutet automatisch: Dopaminmangel ausschließlich mit Dopamin zu behandeln, gleicht der Behandlung eines Alkoholikers mit Alkohol. Kurzgefasst: fehlt es an Oxytocin, fehlt es an Dopamin,
Das deutsche Ärzteblatt schreibt: „Schwerer Stress zerstört das Regulationssystem für Dopamin“, stellt sich die Frage: fehlt es an Oxytocin, dem Antistresshormon? Kurzgefasst Ohne Oxytocin, kein Dopamin,
Weitere Beispiele:
· Oxytocin wirkt nachgewiesen positiv gegen dyskinetische Parkinsonsymptome
· Oxytocin regeneriert die Muskulatur. 1962 wurde in den USA Oxytocin zur Behandlung von MS patentiert.
· Oxytocin wirkt nachgewiesen positiv gegen Sucht-, Angst- und Schmerzsymptome. So wurde Oxytocin beispielsweise erfolgreich bei der Entwöhnung von Benzodiazepinen, Amphetaminen und Kokain eingesetzt.
· Oxytocin vermittelt das Gefühl von Ruhe und Eingebunden sein, Erleichtert die Aufnahmefähigkeit, beschleunigt die Wundheilung, senkt den Blutdruck, löst Zwänge
· Oxytocin wird mit der Muttermilch nicht nur an weibliche, sondern auch an männliche Säuglinge weitergegeben, welches den Grundstock des Oxytocinspiegel bei dem Neugeborenen bildet.
· Wenn ein Oxytocin-Rezeptor-Agonist verabreicht wird, zeigt sich eine anschließende Abnahme der dopaminergen Freisetzung im Nucleus accumbens, was auf die Bedeutung von Oxytocin bei der mesokortikolimbischen Übertragung von Dopamin hindeutet. Kurzgefasst: ohne Oxytocin, kein Dopamin
· Einige das Oxytocin produzierenden Zellen im Hypothalamus verstärken die Wirkung dieses Hormons als Neurotransmitter, indem sie ihn in andere Bereiche transportieren, beispielsweise:
o zum Hipokampus, wo Erinnerungen gespeichert werden und wo das Stresssystem reguliert wird;
o zur Substantia Nigra, dem wichtigsten Zentrum für die Produktion von Dopamin, das die Fähigkeit, zu fokussieren, Belohnungen zu spüren und emotional zu reagi<eren, beeinflusst.
o zu den Raphe-Kernen, den wichtigsten Zentren der Serotoninproduktion, einem Stoff, der hauptsächlich die Grundgestimmtheit des Menschen beeinflusst.
Günther Deuschl, Hermann Ackermann: Gerontoneurologie, Georg Thieme Verlag, 25.01.2006
Walter Last: Sexuelle Energie für Gesundheit und Heilung Teil 1. Immenstadt, Deutschland : Nexus Magazin, 2012.
Astrid Borg: Smärta vid Parkinsons Sjukdom. Sollentuna, Schweden : Orion Pharma A/B
Michael J.Fox Foundation: Oxytocin Effects on Levodopa-induced Dyskinesiase. [Online] 2013.
Lisbeth Marcher: Handbuch für Körperpsychotherapie. Deutschland : Schattauer, 2007.
Christian Elabd: Oxytocin is an age-specific circulating hormone that is necessary for muscle maintenance and regeneration. [Online] Nature.com, 2014.
Skogar, Örjan: On the effects of Tactile Touch in Parkinson´s Disease patients. Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden : THE DEPARTMENT OF NEUROBIOLOGY, CARE SCIENCES AND SOCIETY (NCS) , 2013. 978-91-7457-993-2 .
Melis, M.R. und T., Melis: Oxytocin injected into the ventral tegmental area induces penile erection and increases extracellular dopamine in the nucleus accumbens and paraventricular nucleus of the hypothalamus of male rats. Eur. J. Neurosci. . 2007, 26, 1026-10.
Trinkel, Florian, Die Wirkung von intranasaler Oxytocin-Applikation auf das psychische Befinden von Suchtpatienten: Ein systematischer Überblick, Diplomarbeit, Graz, 1. April 2018
Dopamin- und Oxytocin-Wechselwirkungen, die dem Verhalten zugrunde liegen: Mögliche Beiträge zu Verhaltensstörungen
Tracey A. Baskerville, Alison J. Douglas
Erstveröffentlichung: 06 Mai 2010
https://doi.org/10.1111/j.1755-5949.2010.00154.x
Abstrakt
Dopamin ist ein wichtiger Neuromodulator, der weitreichende Auswirkungen auf die Funktion des Zentralnervensystems (ZNS) ausübt. Eine Störung der dopaminergen Neurotransmission kann tiefgreifende Auswirkungen auf Stimmung und Verhalten haben und ist daher bekannt, dass sie an verschiedenen neuropsychiatrischen Verhaltensstörungen wie Autismus und Depression beteiligt ist. Die anschließenden Auswirkungen auf andere neuronale Schaltkreise aufgrund einer dysregulierten Dopaminfunktion sind noch nicht vollständig erforscht. Aufgrund der ausgeprägten sozialen Defizite, die bei psychiatrischen Patienten beobachtet werden, kristallisiert sich das Neuropeptid Oxytocin als ein besonderes neuronales Substrat heraus, das durch die veränderten Dopaminspiegel beeinflusst werden kann, die neuropathologisch bedingten Verhaltensstörungen dienen. Oxytocin spielt eine wesentliche Rolle bei der sozialen Bindung, der Zugehörigkeit und dem Sexualverhalten. In jüngerer Zeit hat sich herausgestellt, dass bei einigen Patienten mit Dopamin-abhängigen Störungen Störungen des peripheren und zentralen Oxytocinspiegels festgestellt wurden. Daher wird angenommen, dass Oxytocin ein wichtiges neuronales Substrat ist, das mit dem zentralen Dopaminsystem interagiert. Zusätzlich zur psychosozialen Verbesserung wurde Oxytocin kürzlich mit der Vermittlung von mesolimbischen Dopaminwegen während der Drogenabhängigkeit und des Entzugs in Verbindung gebracht. Diese bidirektionale Rolle von Dopamin wurde auch mit einigen Komponenten des Sexualverhaltens in Verbindung gebracht. In dieser Übersichtsarbeit wird die Evidenz für die Existenz einer positiven Wechselwirkung zwischen Dopamin und Oxytocin in sozialen Verhaltensparadigmen und damit verbundenen Störungen wie sexueller Dysfunktion, Autismus, Sucht, Anorexie/Bulimie und Depression diskutiert. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass, obwohl weitere strenge Tests durchgeführt werden müssen, um einen Dopamin/Oxytocin-Zusammenhang bei menschlichen Erkrankungen herzustellen, Tiermodelle auf die Existenz breiter und integrierter Gehirnschaltkreise hinzudeuten scheinen, in denen Dopamin- und Oxytocin-Wechselwirkungen zumindest teilweise sozio-affiliatives Verhalten vermitteln. Eine tiefgreifende Störung dieser Signalwege ist wahrscheinlich die Grundlage für damit verbundene Verhaltensstörungen. Zentrale Oxytocin-Signalwege können als potenzielles therapeutisches Ziel dienen, um die Stimmung und das sozio-affiliative Verhalten bei aPatienten mit tiefgreifenden sozialen Defiziten und/oder Drogenabhängigkeit zu verbessern.
Einleitung
Die neurobiologischen und neurochemischen Mechanismen, die der Ursache von weit verbreiteten psychiatrischen Verhaltensstörungen wie Autismus beim Menschen zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Zusätzlich zu den beitragenden Faktoren, einschließlich der genetischen Veranlagung und des psychosozialen Umfelds, beeinflusst eine Störung der wichtigsten Neurotransmitterwege des Zentralnervensystems (ZNS) den Beginn psychiatrischer Störungen bei Patienten erheblich. Derzeitige therapeutische Interventionen sind pharmakologische Wirkstoffe, die Symptome lindern oder das Ungleichgewicht der Neurotransmitter im Gehirn beheben (oft in Verbindung mit psychotherapeutischen Ansätzen wie der kognitiven Verhaltenstherapie). Von den vielen zentralen Neurotransmittern, von denen angenommen wird, dass sie an ZNS-Verhaltensstörungen beteiligt sind, hat das Monoamin Dopamin aufgrund seiner ausgedehnten Innervation des Gehirns, seiner weit verbreiteten Rezeptorverteilung und seiner anschließenden Rolle in einem breiten Spektrum zentraler Funktionen und Verhaltensweisen wie Kognition, Emotionen, Wahrnehmung, Motivation, Belohnung und Schlaf sowie peripheren Aktionen auf das Herz-Kreislauf- und Nierensystem viel Aufmerksamkeit erhalten. Störungen in zentralen dopaminergen Bahnen sind bekannte pathologische Mechanismen, die zu schweren psychiatrischen Erkrankungen wie Parkinson und Schizophrenie beitragen. Es wird jedoch angenommen, dass solche dopaminergen Störungen auch verschiedenen Verhaltensstörungen zugrunde liegen, darunter soziale Angstzustände, schwere depressive Störungen und zwanghaftes Verhalten. Hier wollen wir einen Überblick über die Rolle von Dopamin bei ausgewählten Verhaltensweisen und damit verbundenen Störungen geben. Obwohl eine Rolle von Dopamin bei einigen Verhaltensweisen wie sexueller Dysfunktion sehr wahrscheinlich ist, müssen seine Auswirkungen und die Neuroschaltkreise, die es verwendet, für andere noch vollständig geklärt werden. Das Neuropeptid Oxytocin ist jedoch ein zentraler Mediator, der aufgrund seiner weitreichenden Auswirkungen auf die ZNS-Funktion auf großes Forschungsinteresse stößt.
Oxytocin spielt eine klassische Rolle in der endokrinen Regulation, wo es als wichtiger Mediator bei der Geburt und dem Milchauswurfreflex während der Laktation fungiert. Abgesehen von seiner Beteiligung an der endokrinen Funktion fungiert Oxytocin im Gehirn als Schlüsselsubstrat für eine Reihe von sozialen Verhaltensweisen (einschließlich sozialer Bindungen, elterlichem Verhalten und Sexualverhalten sowie nicht-sozialen Verhaltensweisen wie Stress, Angst und Aggression). Die einflussreiche Rolle von Oxytocin bei der Vermittlung von sozialem Verhalten beruht auf seinen weit verbreiteten Projektionen und seiner Rezeptorverteilung, deren Muster die Verhaltensqualität bestimmen. Es ist bekannt, dass neurologische Verhaltensstörungen, die durch tiefgreifende Störungen wichtiger dopaminerger Signalwege im Gehirn verursacht werden, das prosoziale Verhalten bei Säugetieren negativ beeinflussen. Daher ist es nicht verwunderlich, dass Oxytocin möglicherweise an mehreren Dopamin-abhängigen Verhaltensstörungen wie Angstzuständen und Autismus beteiligt ist und sich als solches als potenzielles therapeutisches Ziel bei der Behandlung dieser Krankheiten herausstellt.
Während der Zusammenhang zwischen zentralem Dopamin und Oxytocin in einigen präklinischen Studien zur Untersuchung des Sexual- und Sozialverhaltens offensichtlich ist, sind Hinweise auf neuronale Überschneidungen zwischen diesen beiden Systemen unter pathophysiologischen Bedingungen unzureichend erforscht. Diese Übersichtsarbeit konzentriert sich auf die Ergebnisse präklinischer und klinischer (soweit möglich) Studien, die versucht haben, einen dopaminerg-oxytocinergen Zusammenhang zu beschreiben und mögliche Behandlungsoptionen bei den folgenden Verhaltensstörungen aufzuzeigen: sexuelle Dysfunktion, Autismus, Sucht, Depression und Anorexie/Bulimie. Zunächst werden wir Dopamin- und Oxytocin-Quellen und -Ziele und ihre Rolle bei ausgewählten Verhaltensweisen skizzieren. Dadurch werden mögliche beteiligte Hirnregionen und relevante Interaktionsmodi geklärt. Wir werden dann die Dopamin-Oxytocin-Wechselwirkung in sexueller Funktion und Dysfunktion erklären, bevor wir ihre Wechselwirkung und Rolle bei potenziellen Funktionsstörungen in anderen ausgewählten sozialen und nicht-sozialen Kontexten analysieren.
Dopamin
Dopaminsynthese und -verteilung
Dopamin ist ein immens wichtiger zentraler Neurotransmitter, der weit verbreitete Projektionen und Funktionen im gesamten ZNS hat. Die Dopaminsynthese ist eine zweistufige Reaktion und beinhaltet die Bildung von l-Dihydroxyphenylalanin (l-DOPA) aus l-Tyrosin über Tyrosinhydroxylase. l-DOPA wird dann durch DOPA-Decarboxylase in Dopamin umgewandelt. Dopamin wird dann über die Enzyme Monoaminoxidase (MAO) bzw. Catechol-O-Methyltransferase (COMT) enzymatisch in 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und 3-Methoxytyramin (3-MT) umgewandelt. Schließlich werden DOPA und 3-MT durch COMT bzw. MAO weiter abgebaut, um die inaktive Homovanillinsäure (HVA) zu erhalten
Dopamin-Freisetzung
Dopamin spielt eine Schlüsselrolle bei einer Reihe von neurochemischen und neurohormonellen Funktionen, darunter Kognition, Sexualverhalten, Milchproduktion, Erregung, Belohnung, Koordination und Beweglichkeit. Dopaminerge neuronale Zellkörper, die ihren Ursprung in der Substantia nigra (SN), dem Hypothalamus, dem ventralen tegmentalen Areal (VTA), dem Nucleus arcuatus und der Zona incerta haben, projizieren auf verschiedene Gehirnstrukturen und umfassen sechs Hauptbahnen, die in zusammengefasst sind, und ihre Funktionen in . Die nigrostriatale Bahn hat ihren Ursprung in der SN und projiziert in das Striatum, wo sie die Initiierung und Bewegung der Muskeln über den präfrontalen Kortex steuert. Mesolimbische Signalweg-Zellkörper befinden sich in der VTA und enden in verschiedenen limbischen Regionen wie dem Nucleus accumbens (NA) und der Amygdala, wo sie an Belohnungs-, Begehrens- und Verstärkungsverhalten beteiligt sind. Mesokortikale Dopaminfasern stammen aus derselben Region, projizieren aber in den Kortex, wo sie emotionale und motivationale Reaktionen vermitteln. Das tuberinfundibuläre Dopaminsystem hat Zellkörper im Nucleus arcuatus und in der periventrikulären Region des Hypothalamus, wo sie zur medianen Eminenz projizieren, um die Prolaktinsekretion des Hypophysenvorderlappens zu regulieren. Der vom Hypothalamus abgeleitete incertohypothalamische Dopaminweg innerviert den dorsalen vorderen Hypothalamus, einschließlich des Nucleus supraopticus (SON) und des paraventrikulären Kerns (PVN) sowie der lateralen Septumkerne, von denen angenommen wird, dass sie eine Rolle bei der endokrinen Regulation und dem Sexualverhalten spielen. Schließlich hat das diencephalospinale Dopaminsystem seinen Ursprung im Hypothalamus und projiziert in das Brust- und Lendenmark, wo es eine Rolle bei spinalen Reflexfunktionen wie dem Dehnungsreflex spielt und auch zur Kontrolle der Peniserektion beitragen kann.
Die wichtigsten Dopaminwege im Rattengehirn. Die nigrostriatalen Signalwege bestehen aus Dopaminzellkörpern in der SN, von hier aus innervieren Dopaminfasern mehrere Gehirnregionen, darunter ST, PFC, NA und AMG (hellgraue Linie). Mesokortikale und mesolimbische Dopaminwege haben ihren Ursprung in der VTA und projizieren auf die PFC (dunkelgraue Linie) bzw. NA (schwarz gestrichelte Linie). Das tuberoinfundibuläre Dopaminsystem besteht aus Dopaminfasern, die ihren Ursprung im ARC haben und im ME (dunkelgrau gestrichelte Linie) enden. Dopaminprojektionen vom ZI zum MPOA, SON und PVN des Hypothalamus umfassen den incertohypothalamischen Dopaminweg (schwarze Linie). Das diencephalospinale Dopaminsystem entspringt im Hypothalamus und projiziert auf das thorakolumbale Rückenmark (schwarze gehashte Linie). PFC, präfrontaler Kortex; NA, Nucleus accumbens; ZI, zona incerta; MPOA, medialer präoptischer Kern; PVN, paraventrikulärer Kern; SON, Nucleus supraopticus; AMG, Amygdala; ARC, Nucleus arcuatus; VTA, ventraler tegmentaler Bereich; ME, mittlere Eminenz; ST, Striatum; SC, Rückenmark.
Dopamin-Rezeptoren
Fünf Dopaminrezeptoren existieren im ZNS und umfassen D1-ähnliche (D1 und D5) und D2-ähnliche (D2, D3 und D4) Rezeptor-Untergruppen. Die Rezeptoren können in zwei getrennte Untergruppen unterteilt werden, abhängig vom Transduktionssystem, an das sie gekoppelt sind: (1) D1-ähnliche Rezeptoren (D1 und D5), die die Adenylatcyclase positiv aktivieren, und (2) D2-ähnliche Rezeptoren (D2, D3 und D4), die negativ oder nicht an das Enzym gekoppelt sind. Es gibt im Allgemeinen eine weit verbreitete Expression aller Dopaminrezeptoren im Gehirn mit reichlich D1- und D2-Rezeptoren und einer moderaten Expression von D3-, D4- und D5-Rezeptoren . D1- und D2-Rezeptoren befinden sich im Striatum, im Kortex, im Hypothalamus, in den Riechkolben und in SN. Die Expression des D3-Rezeptors ist stärker eingeschränkt, wobei die NA, die Riechtuberkel und die Calleja-Inseln moderate bis hohe Konzentrationen des D3-Rezeptors aufweisen. Im Vergleich zu D2-Rezeptoren scheinen die D4-Rezeptorspiegel in subkortikalen Strukturen weniger häufig zu sein. Es wurde gezeigt, dass der Kortex, der Hippocampus und das Striatum D4-Rezeptoren besitzen. Schließlich ist die D5-Rezeptorexpression im Rattengehirn vergleichsweise selten, jedoch wurde gezeigt, dass D5-Rezeptoren im Striatum, im Kortex, in der Substantia nigra pars compacta und in NA existieren.
Oxytocin
Oxytocin ist ein klassisches neuroendokrines neurohypophysielles Hormon, aber in den letzten 20 Jahren hat es sich zu einem einflussreichen Hormon entwickelt, das im Gehirn freigesetzt wird und sowohl bei Männern als auch bei Frauen ein breites Spektrum zentraler Wirkungen auslösen kann
Im Gehirn hat sich gezeigt, dass die Wirkung von Oxytocin wichtig ist, um genau definierte Aktivitäten im Zusammenhang mit sozio-sexuellem Verhalten zu koordinieren. Es wird angenommen, dass Oxytocin-Signalwege, die das mütterliche und soziale Verhalten unterstützen, wichtig für die Steuerung familiärer und nicht-familiärer Bindungen sind. Eine weitere Schlüsselrolle, die manchmal übersehen wird, ist das appetitbezogene Verhalten, bei dem Oxytocin sowohl zentral als auch peripher die Nahrungsaufnahme einschränkt und die Blutosmolalität verringert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass zentrales Oxytocin auch anxiolytische und Antistress-Eigenschaften hat, wodurch mit Oxytocin behandelte Mäuse risikofreudigeres, exploratives und investigatives Verhalten an den Tag legen.
Oxytocin-Synthese und -Verteilung
Oxytocin wird hauptsächlich in hypothalamischen magnozellulären neurosekretorischen Zellen im SON und PVN synthetisiert, wo es zur Neurohypophyse transportiert und ins Blut abgegeben wird. Von hier aus spielt Oxytocin eine wichtige Rolle bei der Fortpflanzung, indem es die Kontraktion der glatten Muskulatur zu genau definierten Zeiten vermittelt, um die Abgabe von Gebärmutterinhalt bei der Geburt und Milch (Ernährung) an die Nachkommen während des Säugens zu erleichtern. In ähnlicher Weise wird Oxytocin auch in parvozellulären Neuronen im PVN erzeugt, die in extrahypothalamische Regionen innerhalb des ZNS projizieren, wo sie eine Rolle bei der Vermittlung verschiedener autonomer Funktionen spielen. Oxytocinerge Fasern sind nicht auf den Hypothalamus beschränkt, sondern liegen auch in verschiedenen anderen Hirnregionen wie dem Hippocampus, dem Kortex, der SN, dem Hirnstamm und dem Rückenmark. Mit seinen diffusen potenziellen Zielen ist Oxytocin in der Lage, eine Reihe von neuroendokrin vermittelten Funktionen zu beeinflussen, die soziale und affiliative Verhaltensweisen wie mütterliches und soziosexuelles Verhalten steuern.
Oxytocin-Freisetzung
Wie bereits erwähnt, erfolgt die Freisetzung von magnozellulärem und parvozellulärem Oxytocin in den systemischen Kreislauf und das ZNS über Projektionen in die hintere Hypophysen- bzw. extrahypothalamische Hirnregion. Die Freisetzung von Oxytocin aus den Axonendigungen erfolgt auf klassische Weise, wobei der axonalen terminalen Freisetzung ein Einstrom von Kalzium in die axonalen Enden als Reaktion auf ein eindringendes Aktionspotential vorausgeht. Wie Moos et al. erstmals gezeigt haben, kann Oxytocin jedoch auch somatodendritisch aus magnozellulären Oxytocin-Neuronen im PVN und SON freigesetzt werden, um seine eigene Freisetzung zu regulieren. Dieser Befund wurde in zahlreichen In-vivo-Studien mit Mikrodialyse zur quantitativen Messung der Oxytocin-Freisetzung im Plasma und im Gehirn von gebärenden und laktierenden Ratten weiter untermauert. Im Gegensatz zur axonalen Freisetzung von Oxytocin wird die dendritische Freisetzung von Oxytocin durch die Freisetzung von Kalzium aus intrazellulären Speichern ausgelöst und ist im Allgemeinen elektrisch unabhängig. Die zentrale (axonterminale) und periphere (über hypophysäre Sekretion in den Kreislauf) Oxytocin-Freisetzung aus magnozellulären Zellen kann synergistisch wirken, um Verhaltenskonsequenzen zu beeinflussen. Während verschiedener Paradigmen wie dem Saugen kommt es zu einer gleichzeitigen Freisetzung von Oxytocin in den Blutkreislauf, SON und PVN. Eine solche Synergie zwischen dem zentralen und dem peripheren Oxytocin-System ist nicht immer vorhanden, und es kann zu einer offensichtlichen Dissoziation zwischen den beiden kommen, wie sie während eines psychosozialen Stressors wie einer sozialen Niederlage zu beobachten ist. Engelmann et al. zeigten, dass die intra-SON-Oxytocin-Freisetzung zwar als Reaktion auf soziale Niederlagen zunahm, die periphere Oxytocin-Freisetzung jedoch nicht beeinflusst wurde. So kann man sehen, dass bei bestimmten neuroendokrin vermittelten Verhaltensweisen zentral wirkendes und peripher wirkendes Oxytocin im Gleichklang oder unabhängig voneinander wirken können, um ihre verhaltensspezifischen Wirkungen auszuüben.
Oxytocin-Rezeptoren
Der kodierte Oxytocin-Rezeptor ist ein 389-Aminosäure-Polypeptid mit sieben Transmembrandomänen und gehört damit zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Wenn Oxytocin an seinen Rezeptor bindet, löst es eine Kaskade intrazellulärer Ereignisse aus, die in einer Reihe von zellulären Reaktionen gipfeln, darunter eine Zunahme des neuronalen Feuerns, der Freisetzung von Neurotransmittern, der Kontraktion der glatten Muskulatur und der Proteinphosphorylierung. Bei Ratten ist die periphere Expression von Oxytocinrezeptoren (aber nicht ausschließlich) im männlichen und weiblichen Fortpflanzungstrakt und in Myoepithelzellen im Brustgewebe konzentriert. Darüber hinaus werden Oxytocin-Rezeptoren auch im gesamten ZNS reichlich exprimiert und existieren oft in denselben Regionen, die Oxytocin-Fasern enthalten. Zusätzlich zu ihrer Expression im SON und PVN finden sich Oxytocinrezeptoren auch in den Regionen des Kortex, des Hippocampus, des limbischen Systems, der Basalganglien, des medialen präoptischen Bereichs (MPOA), der Riechkolben, der Amygdala und des Hirnstamms. Es gibt eine weit verbreitete Verteilung von Oxytocinrezeptoren in den thorakalen und lumbosakralen Segmenten des Rückenmarks, wobei das Hinterhorn, die dorsale graue Kommissur und die intermediolaterale Zellsäule alle Oxytocinrezeptoren besitzen. Einige Hirnareale zeigen jedoch eine deutliche Diskrepanz zwischen der Verteilung der Oxytocin-Fasern und der Expression der Oxytocinrezeptoren, wie z. B. in der Amygdala und den Riechkolben, wo es einen signifikant größeren Anteil an Oxytocin-Rezeptoren gibt als an Oxytocin-Fasern, die diese Kerne innervieren. Eine solche anatomische Diskrepanz führt zu der Möglichkeit, dass zentral freigesetztes Oxytocin an entfernte Stellen im Gehirn diffundieren kann, um seine Wirkung auszuüben. Daher wird Oxytocin im Gehirn als Neuromodulator beschrieben und scheint eine breite permissive Wirkung zu haben.
Wechselwirkungen zwischen Dopamin und Oxytocin
Es ist bekannt, dass die Stimulation zentraler Dopamin- und Oxytocin-Signalwege ähnliche Auswirkungen auf bestimmte soziale und affiliative Verhaltensweisen wie Sexualverhalten und Paarbindung hat. Anatomische und immunzytochemische Studien haben nicht nur ähnliche prosoziale Verhaltensreaktionen hervorgerufen, sondern auch gezeigt, dass die Rezeptorbindungsstellen und neuronalen Fasern dieser beiden Neuroregulatoren in denselben ZNS-Regionen existieren, oft in enger Apposition zueinander. Darüber hinaus haben wir kürzlich gezeigt, dass hypothalamische Oxytocinzellen Dopaminrezeptoren exprimieren, was auf eine direkte Regulation hindeutet, und im Zusammenhang mit dem Sexualverhalten ist bekannt, dass sowohl die Dopamin- als auch die Oxytocinaktivität in der gleichen Gehirnregion männlicher Ratten zunehmen. Diese Beobachtungen haben einige Forscher zu der Annahme veranlasst, dass zentrale Dopamin- und Oxytocin-Systeme miteinander interagieren, um sozio-affiliatives Verhalten zu regulieren. Da bei Patienten mit psychiatrischen Störungen wie Autismus und Depression häufig damit verbundene Verhaltensstörungen und tiefgreifendere soziale Defizite auftreten, liegt die Vermutung nahe, dass Störungen der Integration zwischen Dopamin- und Oxytocin-Signalwegen teilweise den sozialen Beeinträchtigungen dieser Patienten zugrunde liegen.
Basierend auf diesen oben genannten Erkenntnissen werden wir nun versuchen, ein grundlegendes Gerüst der "Interaktion" zwischen Dopamin- und Oxytocin-Signalwegen in einem sozio-sexuellen Kontext auf der Grundlage von Nagetierstudien zu beschreiben, auf die später in der Übersichtsarbeit Bezug genommen. Wir bieten eine allgemeine, aber nicht erschöpfende Zusammenfassung von Gehirnkernen, von denen bekannt ist, dass sie zwei gut verstandene soziale Verhaltenskontexte (Sexualverhalten und Paarbindung) und die Existenz einer Überlappung von Dopamin/Oxytocin-Rezeptoren und Projektionen in diesen Regionen regulieren. Ausführlichere neuropharmakologische Evidenz in Bezug auf jedes einzelne Verhaltensparadigma wird später in jedem Unterabschnitt diskutiert.
Die wichtigsten Dopaminwege und ihre Beziehung zu Oxytocin-Neuronenpopulationen. Grundlegendes Gerüst der vorgeschlagenen Wechselwirkungen zwischen Dopamin und Oxytocin im sozialen Gehirn von Nagetieren. Sagittale Ansicht eines Rattengehirns, die mögliche neuronale Bahnen veranschaulicht, die Dopamin und Oxytocin während des soziosexuellen Verhaltens beinhalten (vorgeschlagene Signalwege, die der Paarbindung zugrunde liegen, wurden der Präriewühlmausliteratur entnommen, da Ratten keine Paarbindungen eingehen). Das soziosexuelle Verhalten wird durch die Freisetzung von Oxytocin aus den Hypothalamuskernen bestimmt, nämlich MPOA, SON und PVN, die eine dopaminerge Innervation erhalten, die ihren Ursprung im ZI hat. Der Hypothalamus übt seine prosozialen Wirkungen mit Oxytocin über (1) magnozelluläre Oxytocin-dendritische Freisetzung aus, die wiederum durch den Hypothalamus und zu anderen Stellen diffundiert, und (2) über PVN-extrahypothalamische Oxytocin-Projektionen zum Hippocampus, zur Amygdala, zur VTA und zum Rückenmark, wo sie eine Rolle beim Sexualverhalten, der Belohnung und der Paarbindung spielen. Während der Paarung fördert die Oxytocin-Freisetzung im AMG, HC und VTA das soziale Lernen und das Gedächtnis und stimuliert mesolimbische dopaminerge Belohnungswege, die auf NA und PFC projizieren. Die Paarung fördert die Paarbindung, möglicherweise über die Oxytocin-Freisetzung (wahrscheinlich vom PVN geliefert) im PFC und im NA (oder im Falle von Männchen durch Vasopressin-Freisetzung im ventralen Pallidium). nicht gezeigt). Der PFC-Dopaminspiegel kann bei oxytocinerger Stimulation ansteigen, was zu einer weiteren Dopaminfreisetzung in der NA über glutamaterge Projektionen führt. Gleichzeitig kann NA-Dopamin auch direkt durch Oxytocin aktiviert werden, um die Paarbindung zu modulieren. NA, Nucleus accumbens; ZI, zona incerta; MPOA, medialer präoptischer Kern; PVN, paraventrikulärer Kern; SON, Nucleus supraopticus; AMG, Amygdala; VTA, ventraler tegmentaler Bereich; HC, Hippocampus; PFC, präfrontaler Kortex; OB, Riolatoriumskolben; SC, Rückenmark.
Rahmen der vorgeschlagenen Wechselwirkungen zwischen Dopamin und Oxytocin
Zu den häufigsten zentralen Hirnregionen, von denen angenommen wird, dass sie an der Vermittlung sozio-sexueller Verhaltensweisen beteiligt sind, gehören MPOA, SON, PVN, Amygdala, NA und VTA. Der Hypothalamus und das limbische System scheinen entscheidende Komponenten für die Ausführung sozio-affiliativer Verhaltensweisen bei Nagetieren und für die Vermittlung von Belohnungswegen als Folge sozialer Interaktion zu sein.
Soziales und elterliches Verhalten und damit verbundene Störungen
Zu den sozial verwandten Verhaltensweisen, die sich nicht auf das Sexualverhalten beziehen, gehören soziale Bindungen und mütterliches Verhalten, die jeweils Wiedererkennung, Gedächtnis, das Suchen nach Nähe zu Artgenossen und andere Verhaltenskomponenten umfassen. Es gibt einige gut beschriebene Funktionen sowohl für Oxytocin als auch für Dopamin bei der Kontrolle dieser sozialen Parameter. Der grundlegende Beweis für die Rolle von Oxytocin ist, dass Oxytocin- oder Oxytocinrezeptor-Null-Mäuse Defizite in der sozialen Anerkennung und im sozialen Gedächtnis aufweisen, was auf die Notwendigkeit von Oxytocin bei der Erleichterung der Interaktion zwischen Individuen hinweist. Oxytocin im Gehirn hat auch Antistress- und Anti-Angst-Funktionen, was seine pleiotrope Natur im Umgang mit sozialen Situationen weiter zeigt. In ähnlicher Weise führt die Störung der Dopamin-Signalübertragung in transgenen Mäusen auch zu sozialen Anomalien, z.B. zeigen Dopamintransporter-Null-Mäuse, die erhöhtes extrazelluläres Dopamin und verminderte Dopaminrezeptorexpression aufweisen, eine erhöhte soziale Reaktivität. Wir werden die wechselseitige Rolle analysieren, die Oxytocin und Dopamin bei solchen Verhaltensweisen bei Nagetieren und Menschen spielen, und dann diskutieren, ob Störungen des Sozialverhaltens, wie z.B. Autismus, durch Oxytocin- und/oder Dopamin-Dysfunktion erklärt werden können.
Soziale Bindung
Soziale Bindung umfasst Elemente wie die gemeinsame Zeit in unmittelbarer Nähe, die Wahl des bekannten Individuums gegenüber einem anderen unbekannten Individuum (soziale Präferenz) und soziale Anerkennung. Die soziale Erkennung wird experimentell im Labor getestet, indem die Zeit gemessen wird, die für die Untersuchung einer bekannten Person im Vergleich zu einer unbekannten Person aufgewendet wird, und stützt sich auf olfaktorische und visuelle Hinweise. Das olfaktorische Lernen ist eine wichtige Komponente der Erkennung, die eine Noradrenalin-vermittelte Enthemmung der Mitralzellen beinhaltet. Aber auch olfaktorische und visuelle Signale verwenden Oxytocin. Im Gegensatz zu Wildtyp-Mäusen können sich Oxytocin-Null-Mäuse nicht an artverwandte Mäuse erinnern, denen sie kürzlich ausgesetzt waren. Der Oxytocin-Rezeptor wird im Riechkolben exprimiert, und obwohl das PVN als Hauptquelle für Oxytocin angesehen wird, das soziales Verhalten vermittelt, wurde nicht beobachtet, dass oxytocinerge Fasern entweder Mitral- oder glomeruläre Zellen bilden, so dass der Ursprung von Oxytocin von anderen Freisetzungsstellen stammen muss, z. B. magnozellulären Dendriten. Weitere Zentren für die Oxytocin-Wirkung bei der sozialen Anerkennung sind das laterale Septum, die mediale Amygdala und MPOA, die ebenfalls den Oxytocinrezeptor exprimieren. Da Oxytocin in einigen Bereichen über Noradrenalin oder andere klassische Neurotransmitter (Glutamat, GABA) wirken kann, wird angenommen, dass es das olfaktorische Lernen eher moduliert, als das olfaktorische Substrat direkt zu stimulieren, so dass Dopamin auch im Riechkolben eine Rolle bei der sozialen Anerkennung spielt.
Dopamin moduliert die Geruchswahrnehmung und -unterscheidung, die Teil der olfaktorischen Gedächtnisbildung ist, obwohl andere argumentieren, dass Dopamin (D2) eine wichtigere Rolle bei der Konsolidierung des Gedächtnisses spielt als die Erkennung an sich. Sowohl Oxytocin als auch Dopamin spielen also innerhalb des Riechkolbens eine Rolle bei der sozialen Erkennung/Erinnerung. Der Bruce-Effekt ist ein Beispiel für die Folgen mangelnder gesellschaftlicher Anerkennung; Bei verpaarten weiblichen Mäusen tritt das Implantationsversagen als Reaktion auf Pheromone eines fremden Männchens auf; Sowohl die Oxytocin- als auch die Dopaminwirkung im Riechkolben sind an diesem Phänomen beteiligt. Aufgrund des Mangels an Beweisen für ihre Interaktion innerhalb des Riechkolbens ist es jedoch schwierig, den von uns vorgeschlagenen Interaktionsrahmen an dieses Verhalten anzupassen. Die genauen Phänotypen von Neuronen, die Dopamin- oder Oxytocinrezeptoren exprimieren, sind nicht bekannt, und die Quelle von Dopamin oder Oxytocin in den Riechkolben ist unklar, während pharmakologische Ansätze noch nicht selektiv auf den Riechkolben abzielen. Die Beweise deuten darauf hin, dass es eine lokale synergistische, wenn nicht sogar interaktive Wirkung von Oxytocin und Dopamin in den Riechkolben gibt, aber es kann auch eine Interaktion stromaufwärts an anderen Dopamin- oder Oxytocin-Quell- oder Zielstellen geben.
Verbunden mit sozialer Anerkennung entwickelt sich unter bestimmten Umständen Bindung. Tiere können eine enge Assoziation entwickeln, die durch den sozialen Präferenztest messbar ist. Das Bindungsverhalten zwischen erwachsenen Tieren wurde in den letzten zehn Jahren anhand von Präriewühlmäusen als Modellart genau untersucht, da sie eine klar definierte Partnerpräferenz entwickeln. Wenn männliche und weibliche Präriewühlmäuse Zeit miteinander verbringen, steigt die Partnerpräferenz. Nach der Kopulation ist die Partnerpräferenz jedoch stark ausgeprägt, und die gepaarten Wühlmäuse erreichen eine monogame ähnliche Zugehörigkeit. Es gibt sogar eine damit verbundene Induktion des elterlichen Verhaltens bei männlichen Präriewühlmäusen, auf die später noch eingegangen wird. Diese bemerkenswerte postkopulatorische Bindung zwischen Erwachsenen wird zum Teil sowohl auf Dopamin als auch auf Oxytocin sowohl bei Frauen als auch bei Männern zurückgeführt, und die NA wurde als das Hauptzentrum des Vorderhirns für diesen Effekt identifiziert. Wie weiter unten diskutiert, stellt dieses Phänomen ein weiteres Beispiel für eine Dopamin-Oxytocin-Interaktion in einem Verhaltenskontext dar.
Wichtig ist, dass die Induktion der Partnerpräferenz von der Verteilung der Oxytocinrezeptoren im Gehirn abhängt. Die NA und das Putamen caudatus weisen hohe Dichten von Oxytocinrezeptoren bei Tieren auf, bei denen eine Partnerpräferenz induziert wird, aber nicht bei anderen Spezies, wie z. B. der Berg- oder Wiesenmaus oder der Maus. Die Oxytocin-Ausschüttung in der NA bei weiblichen Wühlmäusen steigt während der Paarung, obwohl die Quelle von Oxytocin unklar ist. Erhöhte soziale Kontakte sind durch intrazerebrale Oxytocin-Infusion induzierbar und können nicht nur bei Wühlmäusen, sondern auch bei Ratten und Totenkopfäffchen induziert werden. und die Partnerpräferenz wird durch die Infusion von Oxytocin-Antagonisten in die NA blockiert. Nach der Paarung steigt die Oxytocin-Ausschüttung auch in den PVN- und extrahypothalamischen Regionen wie der Amygdala bei männlichen und weiblichen Ratten (und siehe oben), so dass diese Regionen auch eine Rolle bei der Partnerbindung spielen könnten. Interessanterweise wurde gezeigt, dass die paarungsinduzierte Oxytocin-Freisetzung bei Ratten der Anxiolyse nach der Kopulation zugrunde liegt, so dass dies eine Komponente des Bindungsverhaltens sein könnte, wenn dies auch für andere Nagetiere gilt. Ob dies im Präriewühlmausmodell der Fall ist, ist nicht bekannt, und die Paarbindung bei Ratten wird typischerweise nicht durch Kopulation induziert.
Die NA ist auch ein wichtiges Zentrum für die Dopaminwirkung während der Paarbindungsbildung bei Präriewühlmäusen. Paarung erhöht den Dopaminumsatz in der NA bei Männchen und Weibchen - NA-Neuronen sind dafür bekannt, Dopaminrezeptoren zu exprimieren, und Dopamin wirkt über D2-Rezeptoren, um die Partnerpräferenz zu erleichtern. Der Phänotyp von Dopamin-Zielneuronen wird nicht beschrieben, aber Dopamin wirkt vermutlich durch die Regulierung der vorherrschenden NA-GABA-Neuronen, obwohl einige Hinweise darauf hindeuten, dass es auch eingehende glutamaterge Afferenzen moduliert. Was Oxytocin betrifft, so erleichtern und dämpfen Dopamin-D2-Agonisten das Verhalten der Partnerpräferenz.
Es gibt eine Reihe von Beweisen, die eine Oxytocin-Dopamin-Wechselwirkung bei der Partnerpräferenz zeigen. Die NA ist reich an Oxytocin- und Dopaminrezeptoren; Wenn es prä- oder postsynaptisch koexprimiert wird, würde es eine klare Grundlage für die Koregulation derselben Zielneuronen bieten, aber das ist unbekannt. Es scheint, dass die paarungsabhängige Freisetzung von Oxytocin nicht nur in der NA wirkt, sondern auch einen mesolimbischen (VTA) Dopaminkreislauf aktiviert und die Dopaminfreisetzung in der NA induziert, was auf eine vorgeschaltete Regulation eines Dopaminkreislaufs hinweist. Daher verbinden Oxytocin und Dopamin in Verbindung mit der Kopulation den Zustand der sexuellen Erregung mit dem der Bindung. Es wurde jedoch nicht gezeigt, dass die Oxytocin-Freisetzung in der VTA zunimmt, wo sie dopaminerge Projektionen bei der Kopulation oder bei Paarbindung stimulieren könnte, obwohl sich neuroanatomische Beweise als indikativ erwiesen haben (Melis et al., 2007. Auf der anderen Seite deuten neuere Berichte darauf hin, dass Dopamin über Oxytocin wirkt, da gleichzeitig eine wechselseitige Aktivierung von Dopamin- und Oxytocinrezeptoren in der NA auftritt. Pharmakologische Studien sind erforderlich, um die genaue Rolle von Oxytocin und Dopamin in der NA und VTA herauszukitzeln. Man könnte sich auch fragen, ob die Dopaminwirkung auf PVN- (oder SON-) Oxytocin-Neuronen für die Induktion der Partnerpräferenz notwendig ist. Es fehlen Beweise für die Präriewühlmaus, aber wir würden spekulieren, dass sie Teil der komplexen Kaskade ist, die zu Erregung und sozialer Interaktion führt, die der Kopulation und Bindung vorausgeht.
Es sollte jedoch beachtet werden, dass ein anderes hypothalamisches Peptid, das mit Oxytocin verwandt ist, Vasopressin, ebenfalls wichtige Wechselwirkungen mit Dopamin in der NA bei der sozialen Erkennung und der Bildung von Paarbindungen hat. Es gibt substanzielle Hinweise auf eine ausgeprägte Vasopressin-V1a-Rezeptorexpression im NA und im ventralen Pallidum, die die Bildung von Paarbindungen erleichtert, und dies hängt von einer spezifischen Sequenz in der 5'-flankierenden Region des Gens ab, die sein Gehirnexpressionsmuster bestimmt. Vasopressin-Neuronen liegen neben Oxytocin-Neuronen im PVN und SON und exprimieren auch D2-ähnliche Rezeptoren, so dass Dopamin die Vasopressin-Freisetzung und -Wirkung parallel zu Oxytocin steuern kann. Ob Vasopressin auch die Aktivität oder Ausschüttung von Dopamin-Neuronen steuert (wie Oxytocin, siehe oben), ist derzeit unklar. Interessanterweise induziert die virale Vektorinsertion des V1A-Rezeptors der Präriewühlmaus in das Mäusegehirn eine Anfälligkeit für die Bildung von Paarbindungen, ähnlich wie bei Präriewühlmäusen.
Es scheint also, dass robuste Oxytocin-Dopamin- und/oder Dopamin-Oxytocin-Verbindungen an sozialen Interaktionen beteiligt sind. Bei der Paarung kann es sein, dass Dopamin-Oxytocin-Verbindungen zunächst an der Erektion des Penis beteiligt sind vermitteln Oxytocin-gesteuerte Dopamineffekte nachfolgende verwandte Verhaltensweisen wie Bindung und Belohnung. Es ist jedoch offensichtlich, dass ihre Interaktion an mehreren Stellen des Gehirns mit unserem Bezugssystem übereinstimmt und in einem sozialen Kontext mit mehr als einem möglichen Ergebnis stattfindet: Kopulation und Bindung.
Studien über die Rolle von Oxytocin und Dopamin im Sozialverhalten des Menschen tauchen jetzt mit der Anwendung der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) und Genexpressionsstudien an postmortalem Gewebe auf. Zum Beispiel kann beobachtet werden, dass hochintensive fMRT-Signale in der VTA und SN beobachtet werden, wenn man einen geliebten Partner sieht, und diese korrelieren mit der Verteilung der menschlichen Oxytocinrezeptorexpression und einer Interaktion mit dem Dopaminsystem. Andere Strategien umfassen die Analyse der peripheren Oxytocinkonzentration. Obwohl diese nicht unbedingt mit der Freisetzung oder Wirkung von Oxytocin im Gehirn korrelieren, wird einer Erhöhung der Werte, die mit positiver Stimmung und prosozialem Verhalten korrelieren, eine gewisse Bedeutung beigemessen und zusammen mit Studien, die die Auswirkungen der intranasalen Verabreichung von Oxytocin untersuchen, in den letzten Jahren an Glaubwürdigkeit gewonnen.
Mangelnde soziale Anerkennung und die Unfähigkeit, soziale Bindungen aufzubauen, sind Merkmale einer Vielzahl von psychiatrischen Störungen, von denen die tiefgreifendste vielleicht Autismus ist. Autismus und Autismus-Spektrum-Störungen stellen eine tiefgreifende Störung der Fähigkeit dar, soziale Bindungen beim Menschen aufzubauen und sind am häufigsten bei Männern zu finden. Obwohl die zugrunde liegenden Ursachen vielfältig sind und eine Vielzahl potenzieller genetischer Mechanismen umfassen, wurde nach natürlichen Assoziationen zwischen Oxytocin und Dopamin bei Autismus gesucht, um die Erkrankung zu erklären.
Autismus
Die DSM-IV-Definition von Autismus ist die Unfähigkeit, sozial zu interagieren, aufgrund eines Defizits an verbaler und nonverbaler Kommunikation, sozialem Bewusstsein und Interaktionen sowie fantasievollem Spielen. Autismus-Spektrum-Störungen sind komplexe neurologische Entwicklungsstörungen, die durch sozialen Rückzug gekennzeichnet sind, über die bisher keine adäquaten Tiermodelle berichtet wurden. Eine Rolle von Oxytocin wurde angedeutet, da die Oxytocin-Konzentrationen im Plasma (die ein Marker für soziales Verhalten beim Menschen sein können) 98,181 bei autistischen Jungen niedrig sind und Oxytocin-Infusionen oder intranasale Verabreichung die Emotionserkennung verbessern und das Vertrauen erleichtern, das anhand von fMRT-Studien am Menschen analysiert wurde, wobei insbesondere die Amygdala als Ziel aufgezeigt wurde. Darüber hinaus gibt es einen vermuteten Zusammenhang zwischen Oxytocinrezeptor-Polymorphismen und Autismus in einigen Familien, was die Expressionsmuster und -dichten in einer Weise verändern könnte, die zu dem veränderten Sozialverhalten beiträgt. Wie die Bindung ist Autismus jedoch auch mit Polymorphismen im Vasopressinrezeptor-1A-Gen verbunden, insbesondere im Amygdale. Insgesamt ist die Evidenz für Oxytocin widersprüchlich, wie in einer exzellenten Übersichtsarbeit von Hammock und Young (2008) ausführlicher diskutiert wird. Zum Beispiel waren in einer Studie autistische Kinder mit zirkulierenden Oxytocinspiegeln im Normbereich am stärksten asozial, so dass der periphere Hormonspiegel möglicherweise nicht die zentrale Oxytocin-Freisetzung oder -Wirkung in diesem Zustand widerspiegelt. Im Gegensatz zu Oxytocin gibt es stärkere Beweise für einen Zusammenhang zwischen Dopamin-Dysfunktion und autismusähnlichen Störungen. Die Berichte sind gemischt, aber Variationen im Dopaminsystem, wie z. B. Dopamintransporter- und D4-Rezeptor-Gene und -Aktivität, sind impliziert. Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, eine der Autismus-Spektrum-Störungen, scheint ebenfalls eine ähnliche Dysfunktion des Dopaminsystems aufzuweisen. Ob es bei Menschen mit autismusbedingten Störungen parallele Veränderungen in der Oxytocinausschüttung und der Dopaminaktivität in relevanten Hirnregionen wie NA, VTA oder ventralem Pallidum gibt, ist nicht untersucht, aber eine gemeinsame Rolle von Oxytocin und Dopamin scheint möglich.
Behandlungen von Autismus-Spektrum-Störungen
Trotz der relativ schwachen Evidenz für eine Rolle von Oxytocin bei Autismus wurde berichtet, dass die Behandlung mit Oxytocin einige charakteristische Verhaltensweisen bei autistischen Patienten erfolgreich reduziert. Da es wahrscheinlich ist, dass intranasales Oxytocin die Blut-Hirn-Schranke passieren kann, gibt es einige Berichte über Menschen, die eine Verbesserung des Kommunikationsverhaltens und eine sichere Beziehungsbindung zeigen. Daher kann ein solcher Ansatz möglicherweise zu Therapien entwickelt werden, die einige der offensichtlicheren sozialen Verhaltensdefizite bei Autismus beseitigen. Auf der anderen Seite scheinen Medikamente, die auf das Dopaminsystem abzielen, wie Risperidon und Olanzapin relativ wirksam zu sein. Es könnte sein, dass eine kombinierte Therapie, die auf das Oxytocin- und Dopaminsystem abzielt, synergistisch ist, was zu einer effektiveren Therapie führt.
Mütterliches Verhalten schafft auch eine Bindung zwischen Mutter und Nachwuchs, die der sozialen Bindung zwischen Erwachsenen und Erwachsenen ähnelt, so dass wir nun die Parallelen zwischen sozialem und mütterlichem Verhalten und den relativen Beiträgen von Oxytocin und Dopamin skizzieren werden.
Elterliches Verhalten
Oxytocin und Dopamin sind auch wichtige Neuromodulatoren des mütterlichen und väterlichen Verhaltens. Es ist seit vielen Jahrzehnten bekannt, dass Oxytocin im Gehirn eine Schlüsselrolle bei mütterlichen Verhaltensweisen spielt 201 und im Gegensatz zu anderen sozialen Verhaltensweisen, wie oben diskutiert, eher unterstützend als wesentlich ist. In jüngster Zeit gibt es Berichte über seine Rolle im väterlichen Verhalten, unter anderem bei Präriewühlmäusen, bei denen die Paarung nicht nur soziale Bindungen, sondern auch väterliches Fürsorgeverhalten bei Männchen induziert. Zu den Ähnlichkeiten zwischen den Mechanismen bei Müttern und Vätern gehören eine erhöhte Oxytocin-Expression im PVN bei väterlichen im Vergleich zu nicht-väterlichen Männern und erhöhte Vasopressin-V1a-Rezeptoren im präfrontalen Kortex beim männlichen Weißbüschelaffen. Das mütterliche Verhalten ist jedoch viel besser untersucht und verstanden, insbesondere die Rolle von Oxytocin bei Schafen und Nagetieren, so dass sich dieser Abschnitt auf die Beweise von Weibchen konzentrieren wird.
Ursprünglich wurde Oxytocin als wichtig für den Beginn der perinatalen Versorgung der Mutter angesehen, aber heute ist anerkannt, dass es auch die Reihe der beteiligten Verhaltensweisen aufrechterhält. So erleichtert das zentrale Oxytocin das Fürsorgeverhalten (Welpenlecken, Fellpflege und Nestbauverhalten), die Abgabe von Nahrung an die Nachkommen (insbesondere die Milchversorgung über den Auswurfreflex, für den Oxytocin essentiell ist, und das Säugen des gewölbten Rückens Kyphose), den Schutz der Nachkommen (gegen Raubtiere, aber auch gegen mütterliche Aggression gegen Artgenossen) und vor allem die Bindung. Einige dieser sozial-ähnlichen Verhaltensweisen sind vergleichbar mit der oben diskutierten Bindung zwischen Erwachsenen und Erwachsenen und beinhalten Wiedererkennungsmechanismen.
Die Mutter-Kind-Erkennung kann der Erwachsenen-Erwachsenen-Erkennung insofern ähneln, als Oxytocin das olfaktorische Gedächtnis für Nachkommen vermittelt. Dies wird sehr gut bei Schafen untersucht, wo das olfaktorische Gedächtnis ein entscheidendes Bindeglied zwischen Mutterschaf und Lamm nach der Geburt ist und notwendig ist, bevor weitere Verhaltensweisen, einschließlich der Erlaubnis zum Säugen von Lämmern, durchgeführt werden. Dieses olfaktorische Gedächtnis ist Teil der Mutter-Kind-Bindung bei Schafen, die bei der Geburt auftritt und durch vagino-zervikale Stimulation unter geeigneten Steroidbedingungen induziert werden kann. Eine Bindung zwischen Mutterschaf und Lamm findet ohne vagino-zervikale Stimulation nicht statt, und selbst bei Frauen wurde berichtet, dass die Bindung mit dem Baby nach einem Kaiserschnitt deutlich länger dauert als nach der vaginalen Entbindung. Die Bindung in Kombination mit dem olfaktorischen Gedächtnis der Jungen initiiert die anderen mütterlichen Fürsorge- und Fürsorgeverhaltensweisen. Zunächst erhöhen die Geburt und die vagino-zervikale Stimulation die Oxytocin-Ausschüttung in verschiedenen Gehirnregionen, einschließlich PVN, SON, MPOA, SN, Septum und Riechkolben sowohl bei Ratten als auch bei Schafen, von denen bekannt ist, dass sie Schlüsselregionen sind, die die mütterliche Interaktion aus einer Vielzahl von Aktivitäts- und Läsionsstudien vermitteln. Die Nachahmung dieses endogenen Freisetzungsmusters mit zentraler Verabreichung von Oxytocin induziert und hemmt das mütterliche Verhalten bei Nagetieren und Schafen. Wie bei der Bindung von Präriewühlmäusen ist die Verteilung des Oxytocinrezeptors jedoch am wichtigsten für die Qualität des ausgeführten Verhaltens. Die Expression des Oxytocinrezeptors steigt nicht nur perinatal und in der Laktation an, sondern auch das "gute" mütterliche Verhalten, das gemeinhin als hohes Lecken, Fellpflege und gepflegter Rücken definiert wird, korreliert mit einer breiteren und höheren Verteilungsdichte des Oxytocinrezeptors in einem Rattenmodell. Darüber hinaus kann solch gutes Verhalten von Töchtern epigenetisch vererbt werden, da die neonatale Versorgung die Oxytocinrezeptorverteilung im Gehirn und die Qualität des mütterlichen Verhaltens im Erwachsenenalter bestimmt. Daher können Rezeptormuster und nicht nur die Quantität der Neuropeptidfreisetzung besonders wichtig sein, um die Qualität über das gesamte Spektrum des sozialen Verhaltens hinweg zu bestimmen. Auch die mütterliche Erfahrung ist wichtig: Stressexposition verändert perinatal Oxytocinrezeptor-Expressionsmuster, die mit schlechterem Verhalten korrelieren , und dies kann sich auch auf Stress erstrecken, der von anhaltenden Zuständen im Zusammenhang mit einem schwierigen (z. B. psychische Störungen) oder kranken Kind ausgeht. Die beste Evidenz verbindet Oxytocin mit dem mütterlichen Verhalten bei Frauen in korrelativer Weise, z. B. zeigt die fMRT-Bildgebung des mütterlichen Gehirns beim Betrachten von Fotos ihres Babys die Aktivierung von Oxytocin-Zielregionen (z. B. SN), und erhöhte Oxytocinspiegel im Liquor oder Plasma sind im Vergleich zu Frauen, die keine Mütter sind, offensichtlich. Ein weiterer Hinweis auf eine Rolle von Oxytocin bei Primaten kommt von der zentralen Verabreichung von Oxytocin an Rhesusaffen, die das mütterliche Verhalten erhöht, und es wird allgemein angenommen, dass Oxytocin evolutionär wichtig für die mütterliche Versorgung bei einer Reihe von Arten ist.
Der Nachweis der Bedeutung der Dopaminaktivität im Gehirn der Mütter wurde an Dopamintransporter-Knockout-Mäusen erbracht, die ein beeinträchtigtes mütterliches Verhalten aufwiesen. Wie Oxytocin ist auch die Dopaminausschüttung im PVN, SON, MPOA, SN, Septum und Riechkolben bei Ratten und Schafen erhöht. Im Gegensatz zu Oxytocin, bei dem die Rezeptorverteilung in erster Linie wichtig ist, entspricht der Dopaminspiegel in der NA der Qualität des mütterlichen Verhaltens. Die Läsion der VTA, bei der 6-Hydroxydopamin verwendet wird, um Monoaminzellen selektiv zu zerstören, blockiert auch das mütterliche Verhalten, was darauf hindeutet, dass dies eine potenziell wichtige Dopaminquelle für die Leistung von Müttern ist. Es gibt Hinweise darauf, dass eine umfangreiche Wechselwirkung zwischen Oxytocin und Dopamin eine Rolle spielt. Oxytocin modifiziert Ziele direkt und/oder präsynaptisch, zumindest teilweise über Monoamine, einschließlich Dopamin, und GABA, so dass es möglicherweise Dopamineffekte auslösen könnte. Bei der Geburt steigt der Oxytocinrezeptor in vielen klassischen Dopamin-Zielregionen an, einschließlich NA, Riechkolben und präfrontalem Kortex, was das Potenzial für die Oxytocin-Regulierung der Dopaminfreisetzung zu Beginn des mütterlichen Verhaltens erhöht. Die Expression des Oxytocinrezeptors nimmt jedoch offensichtlich in der SN ab, was zeigt, dass die Kontrolle der nigrostriatalen Dopaminneuronen und ihrer emanierenden Signalwege von anderen Dopaminquellen unterschiedlich verändert ist. Oxytocin, das nach der Geburt oder vagino-zervikaler Stimulation freigesetzt wird, moduliert die Dopaminaktivität in NA, VTA und SN, und Dopamin revanchiert sich mit der Wirkung innerhalb des PVN. Es wurde vorgeschlagen, dass die Wirkung von Oxytocin auf die Dopamin-Neuronenaktivität in der SN die Immobilität fördert, um das Säugen der Nachkommen zu erleichtern, aber die Koregulation ist auch mit dem Verhaltensantrieb sowie mit Belohnungsgefühlen verbunden, die mit dem Neugeborenen verbunden sind. Wie dies mit einem verminderten Oxytocinrezeptor in der SN zusammenhängt, ist nicht bekannt, könnte aber auf eine Verschiebung der Oxytocinkontrolle von einem Mediator zu einem anderen innerhalb der SN hinweisen. Interessanterweise haben Mütter, die ein besseres mütterliches Verhalten (starkes Lecken und Fellpflege) zeigen, eine erhöhte oxytocinerge Projektion auf die VTA und eine stärkere Dopaminausschüttung innerhalb der NA, was die Bedeutung der Oxytocin-Dopamin-Interaktion im mesolimbischen Signalweg deutlich macht. Es gibt also Ähnlichkeiten zwischen der mütterlichen Bindung und der erwachsenen Bindung in der neurochemischen Oxytocin-Dopamin-Interaktion, aber es wurden nicht alle entsprechende Experimente durchgeführt, um sie klar zu vergleichen oder mit unserem Rahmen abzugleichen. Interessanterweise beinhaltet die Erkennung der Mutter durch die Nachkommen (Rattenbabys) auch Monoamine , und andere haben spekuliert, dass die Oxytocin-Wirkung im Gehirn der Nachkommen parallel zu der der Mutter verlaufen könnte. Störungen des elterlichen Verhaltens sind noch nicht gut beschrieben, geschweige denn physiologisch verstanden, haben aber tiefgreifende Folgen für die Nachkommen. Ein aktuelles und aufstrebendes Feld ist die nachteilige Programmierung der Nachkommen, die sich aus elterlichem und/oder postnatalem Stress ergibt. Eine ungünstige neonatale Programmierung kann auch durch schlechte elterliche Fürsorge hervorgerufen werden, unabhängig davon, ob Stress manifest ist oder nicht. Zu den nachteiligen Langzeitfolgen für die psychische und physische Entwicklung der Nachkommen, die sich aus elterlichem Stress oder schlechter elterlicher Betreuung in der Neugeborenenperiode ergeben, gehören die Anfälligkeit für Angst- und Depressionsstörungen, Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen . Tatsächlich wirken sich perinataler Stress und der Grad der mütterlichen Bindung auch auf das Dopaminsystem der Nachkommen aus, was sich nachteilig auf die Freisetzungs- und Aktivitätsparameter und die Fortpflanzungsentwicklung auswirkt. Abnormales oder unangemessenes elterliches Verhalten beim Menschen hat also weitreichende Folgen für die Kinder, und für die Nachkommen hat die perinatale Erfahrung einen großen Einfluss auf ihre spätere Entwicklung. Wie bereits erwähnt, gibt es auch einen wechselseitigen Effekt, bei dem störende oder sozial beeinträchtigte Kinder den Eltern und ihrem Verhalten Stress und langfristige Folgen zufügen. Dies wird gerade erst als Problem für Familien erkannt und wird in Zukunft Kosten für das Gesundheits- und Sozialwesen verursachen. Das Verständnis für die Ursachen von schlechtem elterlichem Verhalten ist gerade erst im Entstehen begriffen, schließt aber ein, dass Eltern in jungen Jahren schlechte elterliche Fürsorge erhielten und perinatalem Stress ausgesetzt waren, wodurch ein Teufelskreis in Gang gesetzt wurde, der beim Menschen schwer zu untersuchen und schwer zu behandeln ist. Es werden jedoch einige Fortschritte bei der Aufklärung der zugrunde liegenden mütterlichen Hirndysfunktion erzielt, und neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die geringe Reaktionsfähigkeit von Müttern auf ihr Kleinkind mit weniger effizienten Oxytocinrezeptor-Genvarianten korreliert. Den sich wiederholenden Kreislauf generationenübergreifender schlechter elterlicher Fürsorge zu durchbrechen, hätte langfristig wünschenswerte emotionale und wirtschaftliche Vorteile für Einzelpersonen, Familien und Regierungen. Einfach nur auf das Dopamin/Oxytocin-System abzuzielen, ist keine praktikable Option. Da Probleme auf mehreren zellulären, organismischen und sozialen Ebenen auftreten, ist es unwahrscheinlich, dass die Behandlung jedes Parameters für sich genommen einen sinnvollen Einfluss auf das Problem hat, und ein mehrdimensionaler Ansatz wird erforderlich sein. Eine Dysregulation der Oxytocin- und/oder Dopaminaktivität gepaart mit einer Beeinträchtigung der sozialen Interaktionen wurde auch bei einer Vielzahl von Erkrankungen und Störungen beobachtet, die von Anorexie bis zur Parkinson-Krankheit reichen. Darüber hinaus hat sich die Erforschung einer Oxytocin- oder Dopamin-Basis (und der vor- und nachgelagerten neuronalen Schaltkreise) bei multiplen Verhaltenssyndromen ausgeweitet. Diese Übersichtsarbeit zielt nicht darauf ab, alle Krankheiten und Störungen abzudecken, die inhärente Verhaltensauffälligkeiten aufweisen, sondern wird nun die Rolle dieser Neuromodulatoren bei ausgewählten Verhaltensstörungen wie Drogenabhängigkeit und Anorexie betrachten.
Sucht (Parkinson)
Das DSM-IV klassifizierte kürzlich Drogenabhängigkeit als eine Person, die trotz Problemen im Zusammenhang mit dem Konsum der Substanz weiterhin Alkohol oder andere Drogen konsumiert, was zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit führt. Aufgrund der verheerenden Auswirkungen auf das Leben von Suchtkranken und der mit der Sucht verbundenen sozioökonomischen Belastung werden die neuronalen Grundlagen von Drogenkonsumstörungen zunehmend erforscht. Hürden wie die Heterogenität biologischer und genetischer Determinanten tragen zur Komplexität des Verständnisses des Drogensuchverhaltens bei. Darüber hinaus berücksichtigen Drogenabhängigkeitsmodelle, die in experimentellen Studien verwendet werden, nicht das soziale Umfeld und spiegeln daher das Drogensuchverhalten beim Menschen nicht genau wider. Einige elegante präklinische Studien haben jedoch interessante Informationen über die sozialen Folgen des Drogenkonsums und die neuronalen Korrelate wie Oxytocin ergeben, die die Sucht unterdrücken. Die Rolle des mesolimbischen Dopaminsystems bei der belohnenden Wirkung von Drogenmissbrauch ist gut dokumentiert, wobei bekannt ist, dass MDMA, Kokain und Opiate die dopaminerge Neurotransmission in diesen Motivationswegen beeinflussen und eine deutliche Beeinträchtigung des prosozialen Verhaltens hervorrufen. Das mesolimbische System hat sich als Schlüsselkomponente für die Belohnungseigenschaften natürlicher Belohnungen wie Sex und Nahrung und maladaptiver Belohnungen wie Missbrauchsdrogen etabliert und es wird angenommen, dass es den chronischen Drogenkonsum fördert. Wie bereits erwähnt, bilden dopaminerge Projektionen, die von der VTA ausgehen und sich auf die NA, die Amygdala, das olfaktorische Tuberkel und den präfrontalen Kortex erstrecken, den mesolimbischen Signalweg. Beim Menschen zeigten fMRT-Studien eine deutliche Gehirnaktivierung in der VTA während der Kokain-Selbstverabreichung bei Kokainabhängigen, was auf eine mesolimbische Dopaminaktivierung hinweist. Tierstudien mit In-vivo-Mikrodialyse, bei der kleine Veränderungen der Neurotransmitterkonzentrationen festgestellt werden können, haben gezeigt, dass Psychostimulanzien wie Alkohol und Kokain mesolimbische Belohnungskreisläufe aktivieren und den Dopaminspiegel in der NA erhöhen. Spezifische Dopaminrezeptoren, die Signalwege zur Verstärkung von Medikamenten vermitteln, müssen noch aufgeklärt werden. Dopamin-D1- und D2-ähnliche Rezeptoren scheinen jedoch an der Regulierung der akuten verstärkenden Eigenschaften von Kokain beteiligt zu sein, wie aus Nagetierstudien hervorgeht, in denen Dopaminagonisten und -antagonisten, die auf alle Dopaminrezeptoren einwirkten, das Drogensuchverhalten wieder einführten bzw. hemmten. Darüber hinaus führt die Störung des mesolimbischen Dopamins durch selektive Ablation der NA zu einer verminderten Selbstverabreichung von Kokain, ohne das Fressverhalten bei Ratten zu beeinträchtigen. Zusammengenommen unterstreichen diese Ergebnisse die Bedeutung des mesolimbischen Dopamin-Belohnungswegs insbesondere bei der Verarbeitung maladaptiver Belohnungen, der die fortgesetzte Verabreichung von Medikamenten antreibt, die zu chronischem Drogenmissbrauch führt. Da Drogenabhängigkeit einen so tiefgreifenden Einfluss auf ein breites Spektrum sozialer Verhaltensweisen hat, einschließlich sozialer Bindungen, mütterlichem und sexuellem Verhalten, ist es nicht verwunderlich, dass Oxytocin auch zu einem Schwerpunkt der Suchtforschung geworden ist. Eine Rolle von Oxytocin bei der Drogenabhängigkeit ist nicht ganz überraschend, da Oxytocinfasern innervieren und Rezeptoren in bekannten Dopamin-haltigen Kernen exprimiert werden, die für die Belohnungsbewertung wichtig sind, einschließlich der VTA und der Amygdala.
Dopamin/Oxytocin-Wechselwirkungen
Missbrauchsdrogen, von denen bekannt ist, dass sie auf das mesolimbische System abzielen, wie z. B. Kokain, senken den Oxytocinspiegel im Hippocampus, Hypothalamus, NA und Plasma deutlich, wenn sie wiederholt über einen längeren Zeitraum eingenommen werden. Diese langfristigen Störungen des zentralen Oxytocinsystems aufgrund des chronischen Missbrauchs von Psychostimulanzien tragen vermutlich zu den beeinträchtigten sozialen und emotionalen Fähigkeiten bei, die häufig bei Drogenabhängigen beobachtet werden. Während es offensichtlich ist, dass Dopamin die Oxytocin-Freisetzung im Kontext eines chronischen Drogenkonsums beeinflussen kann, können diese beiden Neuromodulatoren auch in einer bidirektionalen Weise während der Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit gegenüber Drogenmissbrauch wirken.
Es wurde vermutet, dass Oxytocin antipsychotische Eigenschaften besitzen kann, da es die Kokain-induzierte Dopaminfreisetzung in der NA blockieren kann und charakteristische lokomotorische Aktivitäten im Zusammenhang mit Kokainabhängigkeit abschwächt. Darüber hinaus schwächt die Mikroinjektion physiologischer Dosen von Oxytocin in die NA, die Amygdala und den Hippocampus die Morphintoleranz und -abhängigkeit sowie die Kokain-induzierte hyperaktive Bewegungsaktivität ab. Die Daten deuten also auf eine mögliche Rolle von Oxytocin bei der Regulierung von chronischem Drogenmissbrauch hin, indem es die dopaminerge Aktivität in wichtigen limbischen Gehirnstellen beeinflusst und Verhaltensreaktionen im Zusammenhang mit Sucht verändert. Neben einer neuromodulatorischen Rolle bei der Beeinflussung neuroadaptiver Prozesse, die für Toleranz und Abhängigkeit verantwortlich sind, deuten neuere Erkenntnisse auch auf eine Rolle von Oxytocin beim Drogenentzug hin. Opiate hemmen Oxytocin-Neuronen stark, da sie Opioidrezeptoren koexprimieren. Endogene Opioidsysteme kontrollieren Oxytocin unter physiologischen Bedingungen, z.B. Schwangerschaft und Geburt. Oxytocin-Neuronen entwickeln jedoch eine Toleranz und Abhängigkeit gegenüber Opiaten, was bedeutet, dass sie in der Lage sind, ihre physiologischen Rollen auch unter pathologischen Bedingungen aufrechtzuerhalten, zu denen auch Drogenabhängigkeit gehören kann. Auf der anderen Seite bedeutet es auch, dass nach dem Entzug und ähnlich wie bei Dopaminsystemen das gesamte Oxytocin-System dysfunktional ist (vorübergehend oder könnte dauerhaft sein), und dies hat langfristige physiologische und soziale Auswirkungen für diejenigen, die versuchen, sich zurückzuziehen und Drogenkonsumsituationen oder -auslöser zu vermeiden.
Die Daten deuten darauf hin, dass die Wirkung von Oxytocin in wichtigen limbischen Hirnregionen eine regulierende Rolle bei der Abschwächung der Drogentoleranz und -abhängigkeit und der Förderung des Drogenentzugs spielt, vermutlich über seine Wirkung auf die mesolimbischen Dopamin-Belohnungswege. Unter Bezugnahme auf unseren ursprünglichen Rahmen scheint es also eine wachsende Zahl von Beweisen zu geben, die darauf hindeuten, dass Dopamin- und Oxytocin-Signalwege zwei potenzielle neuronale Korrelate sein könnten, die Drogenabhängigkeit vermitteln. Zentrale Oxytocinstellen sind ein Bereich der Suchtneurobiologie, der noch nicht vollständig erforscht ist und als potenzielles neuronales Substrat dienen könnte, das möglicherweise für einen pharmakotherapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Drogenkonsumstörungen und Entzug genutzt werden könnte.
Behandlungen für Sucht
Die Behandlung von Nikotinabhängigkeit hat mit der Verwendung von Dugs wie Buproprion (hemmt die Erschöpfung der zentralen Dopamin- und Noradrenalinspeicher und antagonisiert Nikotinrezeptoren) 54 und Vareniclin (ahmt die Wirkung von Nikotin nach) einige Erfolge gezeigt, die beide nachweislich die Rauchabstinenz fördern. Derzeit gibt es jedoch keine verfügbaren Pharmakotherapien, die speziell auf andere Formen der Psychostimulanzienabhängigkeit abzielen. Zugelassene Behandlungsmöglichkeiten behandeln lediglich die Symptome, die mit der Sucht verbunden sind. Medikamente allein reichen nicht annähernd aus, um die Drogenabhängigkeit wirksam zu bekämpfen. Psychotherapie, Selbsthilfe-/Selbsthilfegruppen und gemeindebasierte Projekte wie Drogenmissbrauchsprogramme spielen alle eine äußerst wichtige Rolle bei dem Versuch, Abstinenz bei Drogenkonsumstörungen zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Bei Kokainabhängigkeit wurden zahlreiche klinische Studien durchgeführt und entwickelt, um auf verschiedene Neurotransmitterwege im Gehirn abzuzielen, wobei sich zentrale GABA- und Dopaminsysteme als potenzielle therapeutische Endpunkte erwiesen haben. Potenzierung der GABAergen Neurotransmission über GABAEin und GABAB Rezeptoraktivierung oder Hemmung des Abbaus von GABA haben einige Erfolge bei der Reduzierung des Kokainkonsums bei abhängigen Probanden berichtet. Darüber hinaus haben Medikamente, die die zentrale dopaminerge Aktivität (vermutlich im mesolimbischen System) verstärken, beim Menschen einen gewissen Erfolg gezeigt, was durch eine Zunahme von Urin-Screening-Protokollen belegt wird, die negativ auf Suchtmittel getestet werden. Die derzeitige medikamentöse Therapie der Opioidabhängigkeit ist die orale Verabreichung des Opioid-Analgetikums Methadon. Die Behandlung mit Methadon ist nach wie vor die wirksamste Behandlung für opioidabhängige Patienten und erweist sich als wirksamere Abschreckung vom Heroinkonsum als andere nicht-pharmakologische Methoden wie Entgiftungsprogramme und die Verschreibung von Placebo-Medikamenten. Während Ergebnisse aus kontrollierten klinischen Studien, in denen pharmakologische Wirkstoffe verwendet wurden, um beispielsweise den metabolischen Abbau von Alkohol zu stören oder die GABAerge Funktion zu verstärken, sich als vielversprechend in Bezug auf die Verbesserung von Entzugserscheinungen und die Verringerung des Drogensuchverhaltens erwiesen haben. Die begrenzten verfügbaren Daten und die pharmakologisch induzierten unerwünschten Nebenwirkungen unterstreichen die Notwendigkeit weiterer explorativer Arbeiten in präklinischen und klinischen Suchtstudien. Vorarbeiten, die die Rolle von Oxytocin bei akutem und langfristigem repetitivem Drogenkonsum untersuchten, haben die Wirksamkeit dieses Neuropeptids bei der Beeinflussung neuroadaptiver Prozesse und letztendlich des Verlangens nach Drogen impliziert. Die intranasale Verabreichung von Oxytocin würde vermutlich dazu beitragen, den hypothalamischen Oxytocinspiegel zu beheben, der bei alkoholabhängigen Probanden erniedrigt ist. Andere Therapien zur Eindämmung eines hohen zentralen Oxytocinspiegels während des Opiatentzugs werden als potenziell nützlich ins Auge gefasst. Vermutlich wäre eine Oxytocin-induzierte Stimulation der mesolimbischen Dopaminwege zur Verbesserung der Stimmung und der Verhaltenssymptome, die mit dem Drogensuchverhalten verbunden sind, und der Entzug zur Stabilisierung des sozialen Verhaltens vorteilhafte Behandlungsstrategien. Letztendlich kann die unterstützende Rolle von Oxytocin bei der psychosozialen Genesung dazu beitragen, die Genesung zu verbessern und die Empfänglichkeit für soziale Unterstützung bei abhängigen Drogenkonsumenten zu erhöhen.
Schwere Depression
Die DSM-IV-Definition von Depression ist das Fortbestehen einer depressiven Stimmung und/oder des Verlusts des Interesses oder der Freude an täglichen Aktivitäten über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen. Es wird berichtet, dass bis zu 10 % der Menschen im Vereinigten Königreich irgendwann in ihrem Leben von Depressionen betroffen sind, und einer von fünfzig leidet an schweren Depressionen. Die Ursachen sind vielfältig und umfassen akute und chronische Erkrankungen sowie die Programmierung von Neugeborenen, die im späteren Leben anfällig für psychische Störungen, einschließlich Depressionen, macht. Darüber hinaus kann es bei Müttern perinatal zu einer schweren Depression kommen (postpartale Psychose), auch mit Folgen für das Kind. Bei anderen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit, der Schizophrenie und der Magersucht ist die Depression aufgrund der neurochemischen Natur der Erkrankung komorbid. Darüber hinaus lösen viele ZNS-Erkrankungen Depressionen aus, weil sie nicht unterstützt werden und sich nicht erholen oder angemessen behandelt werden. Zu den Symptomen einer chronischen oder schweren Depression gehören Gefühle von Traurigkeit, geringes Selbstwertgefühl, Rückzug aus sozialen Situationen, hohe Ängste und schlechte Stressbewältigung.
Eine Hauptursache für Depressionen ist chronischer Stress. Ein zentrales hypothalamisches Zentrum, das Stressreaktionen vermittelt, ist die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA), in der die Expression, Freisetzung und Responsivität des Corticotropin-Releasing-Hormons (CRH) und des Vasopressins aus dem PVN verändert sind, was zu einer anhaltenden Fehlregulation des Hypophysen-Adrenocorticotroph-Hormons (ACTH) und der Nebennierenrinden-Glukokortikoide (Cortisol beim Menschen und Corticosteron bei Nagetieren) führt. Chronischer Stress führt zu anhaltenden charakteristischen Veränderungen in Physiologie und Verhalten, die typisch für Depressionen sind. Die typische Hyperkortisolämie und der erhöhte sympathische Hormontonus sind auf stressinduzierte Anpassungen in den limbischen und hypothalamischen Kontrollzentren zurückzuführen, einschließlich einer veränderten Glukokortikoid-Feedback-Kontrolle. Obwohl es viele Anpassungen des Gehirns und des Körpers bei Depressionen gibt und mehrere interagierende Mechanismen vorgeschlagen wurden, die entweder einer Depression zugrunde liegen oder als Folge davon entstehen, zielt diese Übersichtsarbeit der Kürze halber darauf ab, sich nur auf potenzielle Mechanismen zu konzentrieren, an denen Dopamin und Oxytocin beteiligt sind. Stress oder andere Mechanismen, die sich aus Traumata oder Krankheiten ergeben, verursachen eine Dysregulation der zentralen Monoamine (Serotonin, Noradrenalin und Dopamin), die wichtige Akteure bei der Vermittlung der unerwünschten Symptome einer Depression sind. Noradrenalin und Serotonin wirken in einer Vielzahl relevanter Hirnregionen, darunter vor allem im PVN, aber die Dopaminaktivität im präfrontalen Kortex, NA, Amygdala und BNST und nicht im Hypothalamus ist mit der Stressreaktion verbunden. Die wichtigsten Dopaminneuronen, die stressempfindlich sind, befinden sich in der VTA und projizieren in kortikale Regionen, so dass die Dopaminausschüttung im präfrontalen Kortex als Reaktion auf eine Vielzahl von Stressoren zunimmt. Daher sind die Auswirkungen von Stress auf die Dopaminfreisetzung und -wirkung in hypothalamischen Kernen wie PVN und SON schwach und die Rolle von Dopamin bei Stress ist meist auf hedonische und belohnungsbezogene Aspekte von Stress beschränkt. Die Analyse menschlicher Hirnregionen mittels Microarray zeigt insbesondere bei psychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen und bipolaren Störungen eine abnorme Dopaminregulation im präfrontalen Kortex. Auch die Glutamat- und GABA-Systeme sind dort offensichtlich dysreguliert, so dass es zu einem Zerfall der wichtigsten erregenden und hemmenden Neurotransmitter sowie der Monoamine kommt, und diese Modifikationen können miteinander verbunden sein.
Es gibt eine Vielzahl von Nagetiermodellen für Depressionen und eine Reihe von physiologischen und Verhaltenstests, um wahrnehmbare Komponenten depressiver Symptome zu analysieren. Ein solcher Test ist der Dexamethason-Suppressionstest, der Veränderungen im Glukokortikoid-Feedback zeigt. Mit diesem Ansatz konnte gezeigt werden, dass ein verringertes Dopamin im präfrontalen Kortex mit einer anhaltenden stressinduzierten Verhaltensdepression einhergeht, so dass das dopaminerge System ein potenziell wichtiges Ziel für Therapien für menschliche Depressionen ist. Obwohl seit einiger Zeit bekannt ist, dass eine niedrige Serotoninaktivität im Gehirn den Anpassungen der HPA-Achse bei Depressionen zugrunde liegt, deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass eine damit verbundene Dysfunktion des Dopamin- und Serotoninsystems mit depressiven Störungen verbunden ist. Wie oben erwähnt (im Abschnitt "Sozialverhalten"), hat Oxytocin eine starke Antistress-Rolle, indem es die sekretorischen und Verhaltensreaktionen der HPA-Achse auf Stress hemmt, hauptsächlich indem es innerhalb des PVN wirkt, um Corticotropin-Releasing-Hormon-Neuronen zu hemmen, obwohl es auch sezerniert wird und Hypophysenkortikotrophe hemmen kann. Oxytocin spielt auch eine wichtige Rolle bei der Vermittlung von Angstzuständen, und Oxytocin-Null-Mäuse zeigen ein erhöhtes Angstverhalten, indem sie im PVN, SON und in der Amygdala wirken. Glukokortikoide wie Corticosteron hemmen magnozelluläre Oxytocin-Neuronen, so dass bei chronischem Stress und Depressionen die angstlösenden und Antistress-Wirkungen von Oxytocin abgeschwächt werden, was die Wirkung dieses wichtigen Controllers verhindert, und so wird ein Mangel an zentralem Oxytocin mit Depressionen in Verbindung gebracht. Beim Menschen gibt es einige Hinweise darauf, dass ein niedriger Oxytocinspiegel mit Depressionen bei Frauen korreliert, da die Plasmakonzentrationen reduziert sind, aber dies wurde bei Männern nicht beobachtet. Wenn eine reduzierte Oxytocin-Sekretion eine reduzierte zentrale Oxytocin-Freisetzung bei Frauen widerspiegelt, könnte dies darauf hindeuten, dass das Oxytocin-System besonders bei Frauen anfällig für Stress ist und daher selektive Konsequenzen für die Fortpflanzung und die Pflege und Entwicklung der Nachkommen haben könnte. In Rattenmodellen mit hoher Angst vermittelt Oxytocin verstärkte mütterliche Verhaltens- und Hormonreaktionen auf Stress, möglicherweise in dem Bemühen, den inhärenten Angstphänotyp zu überwinden. Da die Glukokortikoidsekretion sowohl bei Nagetieren als auch bei Frauen vor der Geburt zunimmt und die Oxytocin-Neuronenreaktionen auf Stress in der späten Schwangerschaft gehemmt werden 95, ist die Oxytocin-Dysfunktion im mütterlichen Rattengehirn ein Kandidat für die Erklärung der postnatalen Depression. Oxytocin-Neuronen reagieren auch empfindlich auf die sich schnell verändernde perinatale Umgebung von Sexualsteroiden, was das Konzept weiter verstärkt, dass Oxytocin-Neuronen am Auftreten depressiver Symptome beteiligt sind. Darüber hinaus kann die zentrale Oxytocin-Kontrolle der Stressreaktionsfähigkeit auch teilweise vererbt werden, da die wichtigen Oxytocinrezeptor-Expressionsniveaus und -muster im Gehirn anfällig für epigenetische Vererbung sind. Trotz der zahlreichen Studien, die unterschiedliche Rollen für Dopamin und Oxytocin zeigen, sind die Berichte über eine gemeinsame Rolle von Dopamin und Oxytocin bei Depressionen begrenzt und tendenziell negativ, z. B. hat der Dopaminagonist Apomorphin keinen Einfluss auf die periphere Oxytocin-Sekretion bei depressiven Patienten. Dies kann daran liegen, dass die Hauptregionen, in denen Dopamin auf Stress reagiert (d. h. der präfrontale Kortex), sich wenig mit Oxytocinquellen oder -zielen überlappen, obwohl Oxytocin in der VTA wirken kann, möglicherweise auf Dopamin-Somata. Bei chronischem Stress oder Hyperkortisolämie wäre der Antrieb zu Oxytocin-Neuronen eingeschränkt, was eine schützende Wirkung von Oxytocin oder Dopamin gegen Depressionen verhindert. Daher wird in Bezug auf unser Framework ein Mangel an Dopamin-Oxytocin-Interaktion bei Depressionen unter typischen Bedingungen vermutet. Auf der anderen Seite könnte spekuliert werden, dass in physiologischen Zuständen, in denen das Oxytocin-System stark aktiviert ist, wie z. B. bei der Geburt, diese erhöhte Oxytocin-Wirkung in PVN, SON, Amygdala und BNST die Dopamin-Signalgebung stärker beeinflussen und/oder über eine Schwelle steigen würde, die VTA-Dopamin-Neuronen aktiviert. Im Gegensatz zu Dopamin deuten starke Hinweise auf eine anxiolytische Wirkung von Oxytocin über Serotonin in einem Mausmodell für Depressionen hin. Somit könnte Oxytocin nach wie vor ein relevantes Ziel für therapeutische Interventionen bei Angst- und Depressionsstörungen sein.
Behandlungen von Depressionen
Zu den aktuellen Medikamenten zur Behandlung von Depressionen gehören die trizyklischen Antidepressiva, die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Monoaminoxidase-Hemmer und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Neuere Entwicklungen haben jedoch das Potenzial von Dopamin-Wiederaufnahmehemmern, entweder allein oder in Kombination mit Serotonin- und/oder Noradrenalin-Aufnahmehemmern, bei der Behandlung von Depressionen und schweren depressiven Störungen gezeigt. Rattenmodelle und aktuelle klinische Studien (clinicaltrials.gov) deuten darauf hin, dass Dopaminagonisten auch wirksame Antidepressiva sind, die teilweise über Serotonin-Mechanismen wirken. Oxytocin ist jedoch noch kein pharmakologisches Ziel, obwohl die intranasale Oxytocin-Behandlung das Potenzial hat, depressionsbedingte Symptome bei Männern zu reduzieren. Da die derzeitige medikamentöse Hauptbehandlung von Depressionen, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, bei einer großen Mehrheit der Patienten nicht oder nur verzögert zur Linderung der Symptome beiträgt, könnte die Wechselwirkung zwischen Oxytocin-Serotonin oder Oxytocin-Dopamin-Serotonin möglicherweise weiter genutzt werden, um neue Behandlungen für schwere Depressionen zu entwickeln.
Schlussfolgerung
Dopamin und Oxytocin sind zwei wichtige zentral wirkende Wirkstoffe mit weit verbreiteten Funktionen im Gehirn. Viele der besprochenen Verhaltensstörungen sind mit einer Oxytocin- und/oder Dopamin-Dysregulation assoziiert. Während beide an der Vermittlung organischer Funktionen wie der Erektion des Penis beteiligt sind, können Störungen eines dieser Signalwege einen deutlichen Einfluss auf nachgelagerte neuronale Prozesse haben, was zu tiefgreifenden Defiziten im Sozialverhalten und zur Etablierung veränderter Verhaltenszustände (z. B. sozialer Rückzug und chronischer Drogenkonsum) führen kann. Wir stellen fest, dass Dopamin und Oxytocin in einer bidirektionalen Weise wirken und organische Funktionen wie die Erektion des Penis (Dopamin-Oxytocin) und die verstärkenden/belohnenden Eigenschaften von sozialem und süchtigem Verhalten (Oxytocin-Dopamin) antreiben können. Diese beiden Neuromodulatoren dienen als potenzielle neuronale Korrelate, die ein viel größeres neuronales Netzwerk bilden, das aus mehreren neurochemischen Signalwegen und komplizierten Schaltkreisen besteht. Der Versuch, einen Zusammenhang zwischen Dopamin und Oxytocin in normalen und pathologischen Kontexten zu beschreiben, bleibt ein riesiges Unterfangen. Es werden jedoch Fortschritte erzielt, die weitere und gründlichere Untersuchungen erfordern. Zusammenfassung der Dopamin- und Oxytocin-Beteiligung an Sozialverhalten und Verhaltensstörungen. Zusammenfassung potenzieller Dopamin- und Oxytocin-Interaktionen, die sozio-affiliativen Verhaltensweisen und nachfolgenden Verhaltensstörungen zugrunde liegen. Zentrale Oxytocin-Neuronen, die durch den Inzertohypothalamus (ZI) Dopamin-Input aktiviert werden, und mesolimbische Dopamin-Signalwege, die durch die hypothalamische und limbische Oxytocin-Freisetzung gesteuert werden, bilden einen Teil der neuronalen Schaltkreise, die das soziale Verhalten steuern. Störungen oder Veränderungen in diesen neurochemischen Signalwegen können zum Teil pathophysiologische Mechanismen untermauern, die zu organischen Funktionen wie erektiler Dysfunktion beitragen, aber auch eine Reihe von sozialen Parametern negativ beeinflussen, was zur Entwicklung tiefgreifender Verhaltensstörungen führen kann. NA, Nucleus accumbens; ZI, MPOA, medialer präoptischer Kern; PVN, paraventrikulärer Kern; SON, Nucleus supraopticus; AMG, Amygdala; VTA, ventraler tegmentaler Bereich; HC, Hippocampus; OB, Riolatoriumskolben; CP, caudatus putamen; PFC, präfrontaler Kortex.
Neurochemie der Sexualität
Wir sind es gewohnt, den Sexuellen Höhepunkt als das Ziel von Sexualität anzusehen. Wilhelm Reich war der erste Wissenschaftler, der die Natur und den Zweck des Sexuellen Höhepunkts als Entladung eines Überschusses an Bio- Energie beschrieb, mit einer gleichzeitig einsetzenden Befreiung der Gefühlsenergie. Außerdem erkannte er die negativen Auswirkungen. Mit anderen Worten: Orgasmen erzeugen nicht nur Höhepunkte. Sie können auch unangenehme, starke Nebenwirkungen haben, die erst jetzt besser verstanden werden. Diese Nebenwirkungen sind das Ergebnis von Hormontätigkeiten, die bei allen Säugetieren ähnlich ablaufen. Hauptfiguren in diesem neurochemischen Schauspiel sind Dopamin, das Belohnungshormon, Prolaktin, das Sättigungshormon, Oxytocin, das Verbundenheitshormon und Androgene Rezeptoren. Jedes einzelne dieser Bestandteile nimmt Einfluss auf unsere Stimmung, auf unser Bedürfnis nach Intimität, unseren Eindruck vom Partner, aber auch auf unsere Empfänglichkeit gegenüber allen Arten von Süchten. Zusätzlich beteiligt an diesem Prozess ist Phenylethylamin (PEA), dass wir auch in Kakao und Schokolade finden, und dass sowohl allgemein den Energiepegel als auch die Stimmung hebt sowie die Aufmerksamkeit erhöht. Wenn man verliebt ist, wird PEA in größeren Mengen ausgeschüttet. Umgekehrt führt ein PEA-Mangel (wie er z. B. bei manisch-depressiven Menschen vorkommt) zur Freudlosigkeit. Sobald wir uns in jemanden verlieben, fühlen wir uns ihr oder ihm verbunden. Eine Verbundenheit, die auch auf biologische Weise erfolgt, nämlich durch eine erhöhte Ausschüttung von PEA und den Anstieg unseres Oxytocin- und Dopaminspiegels. Wenn wir durch intimen Körperkontakt sexuell erregt sind, steigt der Dopaminspiegel noch an, und beim Sexuellen Höhepunkt schließlich erleben wir eine regelrechte Dopamin-Explosion. Gert Hoeger und seine Assistenten von der Universität Groningen verglichen dieses Phänomen mit der Wirkung von Heroin aufs Gehirn.
Tatsächlich ist Dopamin an allen Süchten mitbeteiligt, auch bei Menschen, die schon vergessen haben, was Sex bedeutet. Nach dem Sexuellen Höhepunkt sinkt der Dopamin Pegel rapide und erzeugt eine Körperreaktion, die auch bei typischen Entzugserscheinungen erlebt wird. Bei Männern tritt diese Reaktion augenblicklich, bei Frauen etwas verzögert auf. Außerdem steigt nach einem Sexuellen Höhepunkt der Prolaktin Spiegel an, und die Zahl der Androgen Rezeptoren verringert sich. Nach einem Sexuellen Höhepunkt sinkt auch der Oxytocin Spiegel, doch das Pärchen könnte diesem Mechanismus und dem Absacken des Oxytocin Pegels entgegenwirken, indem es den engen Körperkontakt einfach weiter aufrechterhält. Aufgrund des erschütterten Hormongleichgewichts können Verhaltensveränderungen auftreten, die dann bis zu zwei Wochen anhalten. Während dieser Zeit sind wir reizbarer, unzufrieden, ängstlich oder sogar depressiv, und statt der guten Seiten unseres Partners, treten nun alle seine Schwächen schmerzhaft deutlich vor das innere Auge. Ein ähnliches Wahrnehmungs- und Gefühlsphänomen tritt auch nach Kokainmissbrauch ein, und hält ebenfalls bis zu zwei Wochen an. Das ist die Zeit, die Prolaktin braucht, um sich wiederaufzubauen. Anfangs, wenn wir noch frisch verliebt sind, löst der hohe Oxytocin Spiegel ein starkes Gefühl von Verbundenheit mit dem Partner aus. Das aufgrund der Hormonschwankungen zwangsläufig folgende Tief überwinden wir schnell und einfach: mit mehr Sex. Am Anfang facht Sex uns tatsächlich nach noch mehr Sex an. Folge ist jedoch ein heftiger Wechsel von Dopamin-Hoch und -Tiefs. Dementsprechend heftige Gefühlsschwankungen muss unsere Beziehung aushalten. Im Laufe der Zeit sind wir dann immer weniger an Sex mit unserem Partner interessiert. Und hier schließlich beginnt die Zeit, wo wir, um unseren Dopamin Pegel auf andere Weise als durch Sex hochzutreiben, nicht selten zu Genussmitteln und anderen Drogen greifen oder uns langsam für einen anderen Geschlechtspartner interessieren. Einen Beweis für eine länger andauernde postorgasmische Katerstimmung lieferten übrigens männliche Ratten, die sich sexuell überanstrengt haben. Die Zahl der Androgen-Rezeptoren im Hypothalamus der Ratten geht nach exzessivem Sex zurück, was die Wirksamkeit des Testosterons verringert und eine Veränderung des sexuellen Verhaltens bewirkt. Diese Veränderung dauert etwa sieben Tage an, und währenddessen ist die Libido der Ratte geschwächt. Prolaktin bewirkt nicht nur eine „sexuelle Pause“, es beeinflusst auch unser Gemüt und unser Verhalten, ganz so, als wäre es eine Art Resignations-Hormon. Bei Affen, die in Gefangenschaft leben, kann man anfangs eines hohen Cortisolspiegels feststellen; sobald sie ihre Gefangenschaft jedoch als unabänderlich akzeptiert haben, steigt ihr Prolaktin Pegel langsam an. Nach sieben Monaten hat dieser Pegel dann seinen Höchststand erreicht. Bei hohem Prolaktin Pegel aber zeigen Affen kein Paarungsinteresse. Dies ähnelt den Beobachtungen, die man auch bei Langzeit-Beziehungen machen kann, wo kein oder kaum mehr Oxytocin ausgeschüttet wird. Ein weiteres Experiment lässt darauf schließen, dass der Grund eine Dopamin Ausschüttung ist: Als Ratten beigebracht wurden, an einem Hebel zu ziehen, um das Belohnungszentrum in ihrem Hirn zu stimulieren, vergaßen sie zu essen und zu kopulieren – sie zogen nur noch an dem Hebel, stimulierten sich wieder und wieder, bis sie schließlich vollkommen ausgezehrt waren.
Es gibt jedoch ein Hormon, das der unangenehmen Berg- und Talbahn unserer Gefühle, die das Dopamin eben auch auslöst, entgegenwirkt, und das ist Oxytocin. Oxytocin verringert auch das Gefühl von Angst, das mit hohem Cortisolspiegel und Stress verbunden ist. Oxytocin führt zu einem starken Verbundenheitsgefühl des Paares. In Tierpaarbeziehungen enden z. B. Prolaktinanstieg und Dopamin Ausschüttung nach einer erfolgreichen Befruchtung. Jetzt ist Oxytocin am Zuge; es sichert das Zusammenwirken beider Eltern bei der Aufzucht des Nachwuchses. Bei Menschen geschieht oft etwas Ähnliches: Sie haben Sex, zeugen ein Baby und hören dann langsam mit dem Sex auf. Das könnte natürlich eine lebenslange, emotional stabile Partnerschaft bedeuten, doch die meisten von uns würden diese Vorstellung wahrscheinlich ausgesprochen langweilig finden.
Viele Eheschließungen enden heute in der Scheidung, häufig schon nach kurzer Zeit. Tiefer liegende Gründe für das Auseinanderbrechen von Beziehungen sind u. a. hormoneller Natur. Das greift Gesundheit und Wohlbefinden an, die durch eine harmonische Langzeitbeziehung gestärkt werden könnten. Das ganze Dilemma beginnt damit, dass wir biologisch miteinander „verknüpft“ werden, indem wir uns aufgrund einer massiven Oxytocin- Ausschüttung heftig ineinander verlieben. Lustvoll geben wir uns jedem Dopaminstoss hin, der während des Sex geschieht. Mit der Zeit jedoch verringert sich die Oxytocin-Ausschüttung, und wir beginnen damit, uns zu entlieben. Es wird immer schwieriger, ein erfülltes und spannendes Sexualleben beizubehalten. Statt atemberaubende Dopamin-Kicks zu erleben, müssen wir jetzt lernen, mit Dopamin-Mangel umzugehen. Er tritt nun immer nach unserem mit der Zeit zur Routine gewordenen Sex auf. Wir fangen an, unseren Partner mit all jenen Schwächen zu sehen, die der hohe Oxytocin-Pegel vorher verdeckt hatte. Dieser Dopaminmangel kann bis zu zwei Wochen anhalten und beträchtlichen Druck auf die Partnerschaft ausüben. Während dieser Zeitspanne neigen wir zu Reizbarkeit und Nörgelei, wir fühlen uns ärgerlich oder frustriert, wir beschuldigen einander – und all diese negativen Gefühle sind Ausdruck eines biologischen „Katers“. Je nachdem, wie stabil unser „emotionales Nervenkostüm“ ist, entwickeln wir jetzt ein unbewusstes Bedürfnis, uns voneinander zu trennen, und eine Menge Paare geben diesem Bedürfnis auch nach. So kommt es, dass Paare mit der Zeit das Interesse an gemeinsamem Sex verlieren und sich emotional voneinander zurückziehen, oder sie versuchen ihr emotionales Interesse auf andere Bereiche zu lenken. Wieder andere Paare versuchen sich die erregenden Dopamin-Kicks zu verschaffen, indem sie ihre sexuellen Grenzen weiten und z. B. jeglichen Stellungen durchprobieren, Partnertausch oder auch gleich einen neuen Partner ins Auge fassen. Dopamin-Kicks kann man allerdings auch über Abhängigkeiten erlangen, etwa durch legale oder illegale Drogen, Spielen, Wetten, Rasen, Schokolade oder wechselnde Geschlechtspartner. Neben stressbedingten und anderen Gesundheitsproblemen können Süchte aber auch eine Vielzahl unangenehmer Nebenwirkungen auf unsere grundsätzliche Beziehungs- und Liebesfähigkeit haben. Betrachtet man die gegenwärtige Struktur unserer Gesellschaft, scheint es von Vorteil, stabile, kooperative sexuelle Partnerschaften (Ehen-Bund für das Leben) zu bilden, die sowohl dem Wohle des Kindes, als auch dem emotionalen Wohlbefinden der Eltern dienen. Hormonell gesehen müssten wir die Oxytocin-Produktion erhöhen und Dopamin-Schwankungen vermeiden. Von gelegentlichem Sex zum alleinigen Zweck der Zeugung einmal abgesehen, ließe sich dies mit einer liebevoll geführten platonischen Beziehung erreichen. Allerdings lauert hier eine biologische Falle: Um unseren Körper gesund und kraftvoll zu erhalten, muss auch die rege Produktion von Sexualhormonen gewährleistet werden. Diese Hormonproduktion wird nun einmal am ehesten durch sexuelle Gefühle garantiert. Denn so wie beim Muskelaufbau gilt auch hier: Alles sollte in steter Bewegung gehalten werden, sonst rostet es ein. Das führt zu zwei noch ausstehenden Fragen: „Kann Sex ohne Sexuellen Höhepunkt überhaupt befriedigend sein?“ und „Brauchen wir den Sexuellen Höhepunkt zur Stimulation unserer Geschlechtsdrüsen, um die Gesundheit unserer Geschlechtsorgane zu wahren?“
Die Sexualität und die Vielzahl positiver Auswirkungen, die nicht-orgasmischer Sex hat, kann man nur wirklich begreifen, wenn man sie im Hinblick auf die Bio-Energie oder Lebenskraft betrachtet, die auch als Prana, Chi, Ki, Orgon oder Od bezeichnet wird. Wir können diese Energie auch als die innerste Aura um ein Lebewesen wahrnehmen, spüren sie als Hitze oder Kribbeln im Körper, vor allem wenn Energie weitergeleitet wird, wie beim Handauflegen und natürlich besonders stark während eines Sexuellen Höhepunkts. Diese Energie zirkuliert in unserem Meridiansystem. Sie ist der Grund für diverse paranormale und psychische Phänomene. Obwohl Bio-Energie in der Schulmedizin und den konventionellen Wissenschaften noch immer keine Rolle spielt, ist sie doch in unserem täglichen Leben allgegenwärtig und – zumindest von sensiblen Menschen – auch deutlich spürbar. Die stärkste sexuelle Energie tragen Jugendliche mit sich, die noch keinen Sex hatten. Bei ihnen kann die mit dieser Energie verbundene Elektrizität manchmal sogar zu Störungen an elektrischen und elektronischen Geräten führen.
Als lebende Organismen stellen wir ein dynamisches Bio-Energie-System dar. Sollte diese Energiequelle einmal geschwächt sein, lässt unsere Vitalität nach. Wir stehen dann kurz vor einer Krankheit oder sind schon sehr alt. Das Problem ist nun folgendes: Wenn wir diese Energiequelle durch schlechte Ernährung oder durch das Blockieren sexueller Energie vernachlässigen, leidet auch unser allgemeiner Energiepegel. Nutzen wir diese Energiequelle andererseits übermäßig, indem wir orgasmischen Sex haben, verlieren wir eine unangemessen hohe Menge an Bio-Energie, was (außer den bereits genannten negativen Nebenwirkungen aufgrund der starken Hormonschwankungen) ebenfalls zu einem niedrigen Energiepegel führt. Die Lösung des Problems müsste also logischerweise in einer ausgiebigen Nutzung und Stimulation unserer sexuellen Energie bestehen, jedoch ohne sie zu löschen oder eine Energieblockade erzeugen.
Psychologischen Studien und Statistiken zufolge verursacht der größte Teil aller sexuellen Beziehungen auf lange Sicht mehr Kummer und Leid als Glück. Eine scheiternde Beziehung setzt uns unter Stress, und Stress beeinträchtigen sowohl das emotionale physische Befinden als auch das dopaminerge System. In der Medizin wird Stress heutzutage als ein grundsätzliches Problem angesehen, das jede Krankheit noch verschlechtern kann. Hormonelle und bioenergetische Schwankungen, Kummer und auch Nährstoffmängel sind sexuelle Faktoren, die unserer Gesundheit schaden. Oft kommen mehrere Faktoren in einem Einzelfall zusammen, und nicht immer ist es leicht, sie genau zu bestimmen. Nährstoffmängel hängen größtenteils auch mit dem Verlust von Samenflüssigkeit zusammen. Das männliche Ejakulat besitzt einen hohen Zinkgehalt, und für seine Erzeugung braucht der Körper reichlich Vitamin B6 und Omega-3-Fettsäuren, die sich z. B. in Fisch- oder Leinsamenöl finden. Mangelerscheinungen dieser Stoffe sind weit verbreitet, insbesondere jedoch unter Jungen, die häufigen Samenerguss haben. Bei Schizophrenie, die unter männlichen Jugendlichen besonders häufig auftritt, hat man übrigens dieselben Mängel festgestellt. Eine Unterentwicklung der männlichen Geschlechtsorgane kann ebenfalls Folge von Zinkmangel sein, genau wie im fortgeschrittenen Alter die Vergrößerung der Prostatadrüse. Außerdem beobachte man, dass ein orgasmischer Akt unter 27 Minuten die Spannung in den Geschlechtsorganen löst, während die Spannung im restlichen Körper zunimmt Überdies beruhen sowohl der Sexuelle Höhepunkt als auch Schizophrenie auf einem hohen, instabilen Dopamin Spiegel, Depressionen hingegen auf einem niedrigen. Des Weiteren wurde festgestellt, dass regelmäßiger Samenerguss Arthritis begünstigt. Dr. Bernhard Aschner, ein Arthritis Spezialist, fand heraus, dass Arthritis sich mit regelmäßigem Samenerguss verschlechtert, vor allem bei älteren Männern. Ihnen gab er den Rat, bis zur Gesundung einige Monate lang ganz auf Sex zu verzichten. Hormonelle Schwankungen, insbesondere Dopamin Überschuss oder -mangel, unterstützen das Suchtverhalten, wie z. B. Drogenabhängigkeit, Zwangsstörungen und Spielsucht. Außerdem können sie Aggressionen, Gewalttätigkeit und ADS verstärken. Oxytocin hingegen kann positiv auf all diese Probleme einwirken. Unser Stresspegel wird vor allem durch unsere Unfähigkeit, bioenergetische Spannung wieder zu entladen, permanent erhöht. Ein Beispiel mag das Fernsehen sein: Wir sehen uns einen aufregenden Film an, der uns innerlich anheizt, und dann gehen wir einfach zu Bett, ohne uns zuvor von der erzeugten Spannung wieder zu befreien. Konventioneller Sex funktioniert ähnlich. Anfangs wird der Körper mit einer Erwartungshaltung und mit Erregung aufgeladen, doch eine Entladung findet, vor allem für Frauen, nur minimal statt, solange die Vereinigung nicht mal 30 Minuten dauert. Dass einige Frauen da emotionale Probleme entwickeln oder Nervenleiden bekommen oder schlicht abschalten und Sex ablehnen, ist kein Wunder. Männer, die über weniger emotionale Feinfühligkeit als Frauen verfügen, stellen eher körperliche als psychische Symptome fest. So leiden sie z. B. unter erhöhtem Blutdruck, unter Herzkrankheiten, Prostataproblemen oder Impotenz. Die meisten Erkrankungen der Geschlechtsorgane bzw. damit zusammenhängende Beschwerden werden von ungesunden Sexualpraktiken mit verursacht. Diese Probleme schließen nicht nur Krebs und Infektionen der Geschlechtsorgane mit ein, sondern auch Erkrankungen in anderen Körperbereichen. Tumorwachstum und die Entwicklung von Metastasen werden durch Stress begünstigt. Oxytocin behindert die Wirkung von Stresshormonen, und weniger Stress bedeutet: größere Widerstandsfähigkeit und schnellere Gesundung. Oxytocin Rezeptoren wurden auch in Tumoren entdeckt. Oxytocin wirkt wachstumshemmend auf sämtliche Krebsformen, insbesondere auf Prostata- und Brustkrebs. Je mehr Oxytocin im Körper vorhanden ist, umso kleiner fällt das Krebswachstum im Allgemeinen aus. Ein hohes Oxytocin vorkommen verbessert die Stressfähigkeit, stärkt das Immunsystem, beschleunigt die Wundheilung, unterstützt die Entgiftung, hilft bei Impotenz und Autismus, erhöht Erinnerungsvermögen und Hinwendungsfähigkeit, beruhigt Angst- und Aggressionsgefühle, hilft bei Allergien und bei Schmerzen.
Muskelregeneration durch Oxytocin
US-Forscher haben in Versuchen mit Mäusen herausgefunden, dass Oxytocin auch eine Schlüsselrolle für den Aufbau und die Regeneration der Muskeln spielt: Fehlt das Hormon, bauen die Muskeln ab und Verletzungen werden kaum noch geheilt. Da bei uns auch im Alter der Oxytocin Spiegel abnimmt, könnte dies den altersbedingten Muskelschwunderklären. Noch spannender: Bei Mäusen reichte schon eine Gabe von Oxytocin, um ihre Muskeln wieder zu verjüngen. Dies eröffnet einen Weg, altersbedingten Muskelschwund auch beim Menschen zu behandeln Ab 30 geht es bergab: Schon in diesem Alter beginnt die Muskelmasse beim Menschen allmählich abzunehmen - zunächst schleichend und kaum bemerkbar, dann ab 50 immer schneller. Dieser Verlust lässt sich zwar durch Training in gewissem Maße ausgleichen, dennoch verlieren die meisten älteren Menschen mit der Zeit an Stärke und Agilität. Der Grund dafür ist zum einen, dass sich ältere Muskeln nach einer Verletzung nicht mehr so gut regenerieren, Stammzellen, die neues Muskelgewebe bilden sollen, sind weniger aktiv, wie Christian labd von der University of California in Berkeley und seine Kollegen erklären. Zum anderen verändert sich auch die Muskelfunktion und Muskelgewebe wird schneller abgebaut. "Die molekularen Ursachen für diese Effekte sind jedoch bisher kaum verstanden", sagen die Forscher. So gibt es zwar einige Moleküle, die mit dem Alter zunehmen und die eine Rolle für den Muskelschwund spielen könnten. Naheliegender wäre aber eigentlich ein Botenstoff, der mit dem Alter abnimmt. Einen solchen Botenstoff haben Elabd und seine Kollegen schon länger im Verdacht: das Oxytocin. Denn frühere Studien hatten gezeigt, dass Muskelstammzellen Rezeptoren für dieses Hormon besitzen – warum, blieb aber bisher unklar. In einem ersten Test mit Mäusen wiesen die Forscher zudem nach, dass der Oxytocin Spiegel bei alten Mäusen um das Dreifache niedriger liegt als bei jungen. Beides zusammen könnte darauf hindeuten, dass das Oxytocin eine Rolle für die Muskelalterung spielt. Um diese Hypothese zu überprüfen, führten die Forscher mehrere Versuche mit Mäusen durch. In einem davon spritzten sie jungen Mäusen einen Oxytocin-Hemmstoff, alten dagegen zusätzliches Oxytocin. Dann beobachteten sie, wie gut sich die Muskeln dieser Tiere nach einer Verletzung wieder regenerierten. Das Ergebnis war ein verblüffender Alterstausch: Bei den jungen Mäusen stockte die Muskelreparatur, ihre Muskeln schwanden wie sonst nur bei greisen Mäusen. Bei den alten Mäusen dagegen wirkte das Hormon wie eine Verjüngungskur: Die normalerweise im Alter inaktiven Stammzellen begannen sich verstärkt zu teilen und neues Muskelgewebe aufzubauen, wie die Forscher berichten. Diese anregende Wirkung des Oxytocins bestätigte sich auch in Versuchen mit Zellkulturen. "Dies ist die erste Arbeit, die demonstriert, dass Oxytocin die Reparatur und Erhaltung der Skelettmuskeln fördert und dass eine Abnahme des Hormons zum altersbedingten Muskelschwund beiträgt", konstatieren die Forscher. Siebelege auch erstmals, dass das Hormon direkt auf die Muskelstammzellen wirkt. Das Oxytocin ist demnach auch ein Muskelhormon. Nach Ansicht der Forscher ist diese Entdeckung eine große Chance, endlich eine wirksame Behandlung gegen den altersbedingten Muskelschwund zu finden. Denn bisher existiert keine Therapie dagegen, wie sie erklären. Die einzige Möglichkeit gegenzusteuern, ist konsequentes sportliches Training. "Unsere Arbeit enthüllt nun eine neue und sichere Möglichkeit, um das Altern der Muskeln zu bekämpfen oder ihm vorzubeugen", betonen Elabd und seine Kollegen. Hinzu kommt: Oxytocin ist bereits für den Einsatz am Menschen getestet und lässt sich einfach verabreichen. Dies könnte die Entwicklung eines Medikaments gegen altersbedingten Muskelabbau vereinfachen und beschleunigen.
Oxytocin: doppelt wirksam gegen Schmerz
Wissenschaftler aus der Schaller-Forschungsgruppe „Neuropeptide“ (Deutsches Krebsforschungszentrum, CellNetworks und ZI Mannheim) identifizierten im Gehirn ein „Schmerz-Kontrollzentrum“. Dort kooperieren zwei verschiedene Typen Oxytocin-produzierender Nervenzellen und unterdrücken so den Schmerz gleich doppelt: Oxytocin blockiert die Weiterleitung von Schmerzreizen im Rückenmark und hemmt gleichzeitig die Schmerzempfindung in der Körperperipherie. „Kuschelhormon“ und Neurotransmitter: Das Neuropetid Oxytocin kann beide Rollen spielen: Als Hormon wirkt es im Körper und löst etwa Wehen aus oder leitet den Milchfluss ein. Im Gehirn wirkt Oxytocin als Botenstoff zwischen Nervenzellen, dämpft Ängste und beeinflusst das menschliche Sozialverhalten positiv. Seit kurzem vermuten Wissenschaftler auch, dass es als körpereigene Schmerzbremse wirkt. Im Hypothalamus, dem wichtigstem Steuerzentrum des vegetativen Nervensystems, produzieren zwei verschiedene Arten von Nervenzellen Oxytocin. Die sogenannten großzelligen („magnozellulären“) Oxytocin-Neuronen speisen das Neuropeptid über die Hirnanhangdrüse in die Blutbahn ein und versorgen so den Körper mit dem Hormon. Die Aufgabe der kleinzelligen („parvozellulären“) Oxytocin-Neuronen war noch nicht genau verstanden. Wissenschaftler um Valery Grinevich entdeckten nun an Ratten einen Bereich im Hypothalamus, der als Schmerz-Kontrollzentrum funktioniert. Nur etwa 30 parvozelluläre Oxytocin-produzierenden Nervenzellen orchestrieren dort die schmerzhemmende Wirkung des Neuropeptids. Grinevich leitet die Schaller Forschungsgruppe „Neuropeptide“, die am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), am Exzellenzcluster CellNetworks der Universität Heidelberg und am ZI Mannheim angesiedelt ist. Er koordinierte das internationale Forschungsprojekt gemeinsam mit Kollegen aus Frankreich und der Schweiz. Die kleine Gruppe der neu entdeckten Neuronen treten bei akuten Schmerzen oder Entzündungen in Aktion: Unter diesen Bedingungen aktivieren sie die magnozellulären Oxytocin-produzierenden Neuronen im benachbarten „supraoptischen Nukleus“ des Hypothalamus. Das löst die die Oxytocin-Ausschüttung in die Blutbahnen aus und lindert dadurch diffus die Schmerzempfindung, die über entsprechende periphere Nervenzellen vermittelt wird. Auf der anderen Seite reichen die Neuronen des Schmerz-Kontrollzentrums mit langen Ausläufern bis in tiefe Schichten des Rückenmarks. Dort speisen sie das Neuropeptid exakt an der Stelle des Zentralnervensystems ein, wo die Intensität der Schmerzwahrnehmung weitergeleitet wird. Die neu entdeckten Neuronen hemmen den Schmerz also auf doppelte Weise: Ein schneller schmerstillender Effekt entsteht durch Filtern des Schmerzreizes im Zentralnervensystem. Etwas länger dauert es, bis das ins Blut ausgeschüttete Oxytocin die Schmerzempfindung lindert. „Wir haben hier erstmals gezeigt, dass zwei anatomisch unterschiedliche Neuronentypen funktionell kooperieren müssen, um die Oxytocin-Wirkung zu steuern, sagt Valery Grinevich. Oxytocin wird wegen seiner positiven Wirkung auf das Sozialverhalten bereits seit längerem als Medikament gegen bestimmte Symptome von Autismus oder Schizophrenie diskutiert. „Von jetzt an sollten wir auch darüber nachdenken, wie sich Oxytocin als Schmerzstiller therapeutisch einsetzten lässt“, kommentiert Grinevich seine aktuellen Ergebnisse.
Marina Eliava, Meggane Melchior, H. Sophie Knobloch-Bollmann, Jérôme Wahis, Miriam da Silva Gouveia, Yan Tang, Alexandru Cristian Ciobanu, Rodrigo Triana del Rio, Lena C. Roth, Ferdinand Althammer, Virginie Chavant, Yannick Goumon, Tim Gruber, Nathalie Petit-Demoulière, Marta Busnelli, Bice Chini, Linette L. Tan, Mariela Mitre, Robert C. Froemke, Moses V. Chao, Günter Giese, Rolf Sprengel, Rohini Kuner, Pierrick Poisbeau, Peter H. Seeburg, Ron Stoop, Alexandre Charlet, and Valery Grinevich: A new population of parvocellular oxytocin neurons controlling magnocellular neuron activity and inflammatory pain processing. NEURON 2016, DOI: 10.1016/j.neuron.2016.01.041
Oxytocin erleichtert Extinktiontherapie von Ängsten (aerzteblatt.de)
Das „Bindungshormon“ Oxytocin hemmt das Angstzentrum im Gehirn und könnte dadurch die Behandlung von Phobien und anderen Angststörungen erleichtern. Dies zeigen neue, in Biological Psychiatry (2014; doi: 10.1016/j.biopsych.2014.10.015) veröffentlichte Studienergebnisse. Hirnforscher vermuten derzeit, dass die Amygdalae, zwei mandelförmige Kernregionen im Temporallappen der Großhirnrinde, für die Verarbeitung von Ängsten zuständig sind. Vor einigen Jahren wurden dort Rezeptoren für das Hormon Oxytocin gefunden, dem eine angstlösende Wirkung zugeschrieben wird. Das Team um René Hurlemann vom Universitätsklinikum Bonn hat die genauen Vorgänge jetzt an 62 gesunden Männern untersucht. Die Probanden lagen in einem Kernspintomographen, während die Psychologen eine klassische Pavlovsche Konditionierung bei ihnen durchführten. Sie versetzten den Probanden immer dann kurze, unangenehme Elektroschocks, wenn diese gerade über eine Videobrille bestimmte Fotos, beispielsweise von menschlichen Gesichtern ansahen. Nach einiger Zeit löste der Anblick der Gesichter auch ohne Elektroschock eine Angstreaktion aus, was die Forscher an einer durch den Angstschweiß veränderten Hautleitfähigkeit der Haut registrierten. Die Aufnahmen der funktionellen Kernspintomographie zeigten ihnen, dass während der Angstphase die Amygdalae im Gehirn besonders aktiv waren. Dann untersuchten die Forscher die Wirkung von Oxytocin auf die sogenannte Extinktion der Ängste. Sie tritt ein, wenn die Probanden mehrmals die angstauslösenden Bilder sehen, ohne dass sie dabei einen Elektroschock erhalten. Dann gehen die konditionierten Reflexe und mit ihnen die Angstreaktion allmählich verloren. Die Hälfte der Probanden erhielt vor der Extinktion Oxytocin über ein Nasenspray verabreicht. Dies hatte zur Folge, dass die konditionierten Reaktionen auf der Haut und in den Amygdala zunächst zunahmen. Die Probanden nahmen ihre Ängste intensiver wahr als die Kontrollgruppe, deren Nasenspray kein Hormon enthalten hatte. Kurze Zeit später kam es aber durch das Hormon zu einer beschleunigten Extinktion der Ängste. Die Forscher führen sie auf eine inhibitorische Wirkung von Oxytocin auf die Angstzentren im Gehirn zurück. Das Hormon könnte nach Ansicht von Hurlemann die Therapie von Angststörungen unterstützen. Psychologen setzen dabei ebenfalls auf eine Extinktion. Sie konfrontieren ihre Patienten schrittweise mit dem Angstauslöser. Bei einer Spinnenphobie sind dies zunächst nur Fotos von Spinnen. Später müssen die Patienten den Anblick lebender Exemplare ertragen und die Tiere am Ende auf die Hand nehmen. Dabei verlernen sie allmählich die Angst, die sich nach einer traumatischen Erfahrung entwickelt hat. Die Therapie ist jedoch langwierig. Mit Hilfe von Oxytocin könnte die Therapiedauer möglicherweise verkürzt werden. Die Patienten müssen nach den Ergebnissen von Hurlemann jedoch damit rechnen, dass die erste therapeutische Begegnung mit ihrer Angst intensiver als ohne Oxytocin ausfallen könnte
Oxytocin könnte Therapie psychischer Erkrankungen ergänzen
61. Deutscher Kongress für Endokrinologie der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE), 14. bis 17. März 2018
Bonn, Februar 2018 – Das Hormon Oxytocin spielt eine wichtige Rolle im Sozial- und Sexualverhalten, wie Studien an Menschen und Tieren zeigen. Es hilft Müttern, eine Bindung zu ihrem Kind aufzubauen. Im Tiermodell bewiesen Forscher, dass das Hormon Ängste reduziert. „Neu sind Erkenntnisse, dass Oxytocin bei sozialen Störungen und psychischen Erkrankungen therapeutisch nützlich sein kann“, erklärt Professor Dr. Dr. med. René Hurlemann vom Universitätsklinikum Bonn im Vorfeld des 61. Kongresses für Endokrinologie vom 14. bis 17. März 2018 in Bonn. Angststörungen mit belastenden körperlichen und psychischen Symptomen sind die häufigsten psychischen Erkrankungen in Europa. Behandelt werden sie mit Medikamenten und/oder kognitiver Verhaltenstherapie. „Die Zahl der medikamentösen Neuentwicklungen stagniert allerdings“, sagt Professor Hurlemann, stellvertretender Direktor der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie und Direktor der Abteilung für Medizinische Psychologie des Universitätsklinikums in Bonn. Daher seien neuere Ergebnisse zum Potenzial des Hormons Oxytocin bei psychischen Erkrankungen von besonderer Bedeutung: „Das Hormon könnte die Symptome verschiedener psychischer Erkrankungen lindern und so Patienten mit autistischen Störungen, Borderline-Persönlichkeitsstörung oder Angststörung helfen“, erklärt Hurlemann. Schon seit Anfang des 20. Jahrhunderts ist bekannt, dass Oxytocin Geburtswehen auslöst und bei Müttern die Milch einschießen lässt. Von der Weltgesundheitsorganisation wird das Hormon dank seiner Bedeutung für Geburtshilfe und Stillzeit in der Liste „Essenzielle Medikamente“ geführt. Wissenschaftler wissen auch schon länger, dass Oxytocin Müttern hilft, eine Bindung zu ihrem Kind aufzubauen. Seit Jahrzehnten untersuchen Forscher im Tiermodell die Rolle des Oxytocins für Sozialverhalten und Fortpflanzung. Da Oxytocin das Sozialverhalten positiv beeinflusst, nannte man es bald sprachlich etwas ungenau das „Kuschelhormon“. Studien haben gezeigt, dass Oxytocin sozialen Stress dämpfen, Vertrauen und soziale Kompetenzen steigern und die Reaktion des Mandelkernkomplexes (Amygdala) vermindern kann. Letzterer ist für Emotionen wie Angst und Wut zuständig. „Der eigene Körper produziert das Hormon als natürlichen Baustein. Als Nasenspray angewandt, kann es ins Gehirn wandern und dort furchtdämpfend wirken“, erklärt Hurlemann. Aktuell untersuchen Forscher auf der ganzen Welt in über hundert Studien, wie Oxytocin bei verschiedenen psychischen Erkrankungen wirkt und welche Dosis angebracht wäre. „Die Ergebnisse zu Oxytocin und seiner Rolle bei psychischen Erkrankungen mit Beeinträchtigung der sozialen Kompetenzen sind sehr spannend. Oxytocin kann vielleicht die Behandlung von Patienten mit psychischen Störungen ergänzen, aber sehr sicher ist, dass das Hormon stets mit einer Psychotherapie kombiniert werden muss“, bewertet Professor Dr. med. Matthias M. Weber, Mediensprecher der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) und Leiter der Endokrinologie der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz die Erkenntnisse. „Wir wissen bereits eine Menge über einzelne Hormone und ihre Wirkung auf die Psyche. Das Beispiel Oxytocin zeigt, wie wichtig Forschungen sind, die translationale Ansätze haben, also den ‚Weg in die Praxis‘ mitdenken“, ergänzt DGE-Kongresspräsident Professor Dr. rer. nat. Ulrich Schweizer vom Institut für Biochemie und Molekularbiologie, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Oxytocin hilft, Ängste besser zu bewältigen
Forscher des Bonner Uniklinikums zeigen, dass das Bindungshormon das Furchtzentrum im Gehirn hemmt Furcht einflößende Erfahrungen verschwinden nicht so schnell aus dem Gedächtnis. Ein
Forscherteam unter Federführung des Bonner Universitätsklinikums konnte nun in einer Studie zeigen, dass das Bindungshormon Oxytocin das Angstzentrum im Gehirn hemmt und Furchtreize stärker
abklingen lässt. Diese Grundlagenforschung könnte auch eine neue Ära in der Behandlung von Angststörungen einleiten. Die Studie ist bereits vorab online im Fachjournal „Biological Psychiatry“
erschienen. Die Druckausgabe folgt in einigen Wochen. Große Angst gräbt sich tief ins Gedächtnis ein. Zum Beispiel fällt es nach einem Autounfall schwer, wieder im Straßenverkehr zurechtzukommen
- schon quietschende Reifen können starke Angst hervorrufen. Wissenschaftler sprechen dann von „Konditionierung“: Bestimmte Bilder oder Geräusche sind im Gehirn mit der Erfahrung von Schmerz oder
Furcht sehr stark verknüpft. Erst allmählich lernt man, dass nicht jeder quietschende Reifen Gefahr bedeutet. Dieses aktive Überschreiben im Gedächtnis wird als „Extinktion“ bezeichnet. „Die
ursprünglichen Gedächtnisinhalte werden dabei aber nicht ausradiert, sondern nur durch positivere Erfahrungen überlagert“, erläutert Prof. Dr. Dr. René Hurlemann von der Klinik und Poliklinik für
Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums Bonn. Kommt es erneut zu gefährlichen Situationen, flammt die schon überwunden geglaubte Angst häufig wieder auf. Extinktion wird vielfach
in der Therapie von Angststörungen angewendet. Wer zum Beispiel unter einer Spinnenphobie leidet, wird schrittweise mehr und mehr mit Spinnen konfrontiert. Zuerst muss der Patient etwa Fotos von
Spinnen betrachten, dann lebende Exemplare ansehen bis er schließlich eine Vogelspinne auf die Hand nimmt. Wenn Menschen mit einer Angststörung möglichst häufig die Erfahrung machen, dass sie
keine Angst vor dem Auslöser haben müssen, reduziert sich ihre Furcht. „Dies kann aber sehr lange dauern, weil diese Konfrontation mit der Angstsituation häufig erlebt werden muss. Außerdem kann
es zu Rückfällen kommen, weil die ursprüngliche Angstspur noch im Gedächtnis verankert ist“, berichtet Prof. Hurlemann. Therapeuten suchen deshalb nach einer Möglichkeit, wie schneller und
dauerhafter ein „Überschreiben“ des Angstgedächtnisses erfolgen kann. Oxytocin erleichtert das Überschreiben
von Angsterfahrungen.
Vom Hormon Oxytoxin ist seit Längerem bekannt, dass es nicht nur in der Mutter-Kind-Beziehung und bei Sexpartnern eine bindungsfördernde Wirkung hat, sondern dass es auch als angstlösend gilt.
Seinen hilfreichen Effekt beim Überschreiben von Angsterfahrungen konnten nun die Wissenschaftler der Bonner Uniklinik für Psychiatrie und Psychotherapie zusammen mit ihren Kollegen des Deutschen
Krebsforschungszentrums Heidelberg und der Universität Chengdu (China) nachweisen. „Oxytocin verstärkt tatsächlich die Extinktion: Unter seinem Einfluss klingt die Erwartung eines erneuten
Angstereignisses im Verlauf stärker ab als ohne diesen Botenstoff“, fasst Studienleiter Prof. Hurlemann das Ergebnis zusammen. Das Wissenschaftlerteam führte bei insgesamt 62 männlichen, gesunden
Probanden eine Angstkonditionierung herbei. Im Hirnscanner betrachteten die Testpersonen über eine Videobrille Fotos, zum Beispiel von menschlichen Gesichtern. Bei 70 Prozent der Bilder wurde
ihnen über Elektroden an der Hand ein sehr kurzer, unangenehmer Elektroschock versetzt. „Auf diese Weise wurden im Gedächtnis der Testpersonen bestimmte Bilder mit einer Angsterfahrung
verknüpft“, erläutert Prof. Hurlemann. Dass die Paarung aus einem bestimmten Foto und Schmerz tatsächlich im Gehirn der Probanden verankert war, wiesen die Wissenschaftler mit zwei Methoden nach:
Die Elektroschockerwartung zeigte sich durch vermehrten Angstschweiß, der über die Hautleitfähigkeit gemessen wurde. Außerdem bewiesen die Hirnscans, dass immer dann die Angstregionen im Gehirn
besonders aktiv waren. Der Hälfte der Probanden wurde über eine Nasenspray Oxytocin verabreicht. Der Rest bekam ein Placebo. Dann begann die Phase der Extinktion, in der die Testpersonen mehrfach
die gleichen Bilder wie zuvor zu sehen bekamen, aber keine Elektroschocks mehr auftraten. Bei den Männern unter Oxytocin-Einfluss war die Amygdala als das Angstzentrum im Gehirn insgesamt
deutlich weniger aktiv als bei der Kontrollgruppe, furchthemmende Regionen waren hingegen erregter. Im Zeitverlauf führte der Botenstoff dazu, dass die Angst zunächst etwas größer war, dann aber
viel stärker abklang als ohne Oxytocin. Die Wissenschaftler erklären dies durch die spezielle Wirkung des Botenstoffs: „Oxytocin verstärkt zunächst die bewussten Eindrücke der Probanden und damit
die Reaktion auf die Elektroschocks, doch nach wenigen Minuten überwiegt die angstlösende Wirkung“, erläutert Prof. Hurlemann.
Publikation: Oxytocin
Facilitates the Extinction of Conditioned Fear in Humans, Fachjournal „Biological Psychiatry“, DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.10.015
Prof. Dr. Dr. René Hurlemann
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums
Bonn
Tel. 0228/28719124
E-Mail: r.hurlemann@gmail.com
Oxytocin: Narrativer Expertenbericht über aktuelle Perspektiven auf die Beziehung zu anderen Neurotransmittern und die Auswirkungen auf die wichtigsten psychiatrischen Störungen
Herausgeber: Hsin-An Chang, PMCID: PMC9318841 PMID: 35888641
Abstrakt
Ist ein zyklisches Neuropeptid, das hauptsächlich im Hypothalamus produziert wird und eine wichtige neuromodulatorische Rolle für andere Neurotransmittersysteme spielt, mit einem Einfluss auf das Verhalten, die Reaktion auf Gefahren, Stress und komplexe soziale Interaktionen, wie z. B. Paarbindung und Kinderbetreuung. Diese narrative Expertenübersicht untersucht die Literatur über Oxytocin als Gehirnhormon. Wir konzentrierten uns auf die Struktur, Verteilung, Genetik und das Oxytocin-Rezeptorsystem sowie auf die Beziehung von Oxytocin zu anderen Neurotransmittern und die daraus resultierenden Auswirkungen auf die wichtigsten psychiatrischen Störungen. Der Oxytocinspiegel wurde im Laufe der Zeit mit psychischen Erkrankungen korreliert, wobei sich zahlreiche Studien auf Oxytocin und die Pathophysiologie der wichtigsten psychiatrischen Störungen wie Autismus, Schizophrenie, Persönlichkeitsstörungen, Stimmungs- und Essstörungen konzentrierten. Wir beleuchten die Rolle, die Oxytocin bei der Verbesserung von Symptomen wie Angstzuständen, Depressionen und Sozialverhalten spielt, wie die Literatur nahelegt. Die Risikofaktoren und Ursachen für psychiatrische Störungen reichen von genetischen bis hin zu umweltbedingten und sozialen Faktoren. Oxytocin könnte sich auf Letzteres auswirken, da es mit anderen Neurotransmittersystemen verbunden ist, die für die Integration verschiedener Situationen während der Entwicklungsphasen von Individuen verantwortlich sind. Außerdem spielen diese Systeme eine wichtige Rolle dabei, wie der Körper auf Stressoren reagiert oder sich mit anderen verbindet, und helfen bei der Gründung von sozialen Selbsthilfegruppen, die die Genesung in vielen Situationen beschleunigen können. Oxytocin hat das Potenzial, ein wichtiges Therapeutikum für zukünftige Behandlungs- und Präventionsstrategien in Bezug auf die wichtigsten psychiatrischen Störungen zu werden.
Einleitung
Oxytocin ist ein Hormon, das im Hypothalamus von den magnozellulären Kernen produziert und von der hinteren Hypophyse gespeichert und sezerniert wird und eine überwiegend neuromodulatorische Rolle im Zentralnervensystem und im peripheren Gewebe spielt. Aus struktureller Sicht handelt es sich bei Oxytocin um ein Polypeptid mit neun Aminosäuren, das als inaktive Vorstufe (Prooxyfizin) synthetisiert wird. Es besteht aus einer längeren Abfolge von Aminosäuren, die in Oxytocin und Neurophysin gespalten werden. Die Rolle von Neurophysin besteht darin, Oxytocin in spezifischen Vesikeln zu transportieren und zu speichern, von wo aus es im systemischen Kreislauf freigesetzt wird, wenn bestimmte spezifische Nervenimpulse ausgelöst werden. Als Reaktion auf verschiedene Reize im geburtshilflichen Bereich, wie Stillen, Geburt, Stillzeit und auch nicht-geburtshilfliche Reize, einschließlich unterschiedlicher Arten von Stressfaktoren, wird Oxytocin aus der Hypophyse in den peripheren Kreislauf freigesetzt, wo es seine spezifische Wirkung entfaltet, indem es an seine Rezeptoren bindet. Es ist wichtig zu beachten, dass es andere Möglichkeiten gibt, Oxytocin zentral freizusetzen.
Es kommt zu einer intranukleären Freisetzung von Oxytocin, aber auch zu einer Freisetzung durch die Dendriten und Zellkörper des Nucleus supraoptus und des Nucleus paraventricularis. Von dieser Ebene aus gelangt Oxytocin in den Hypothalamus, wo es wahrscheinlich als Autorezeptor wirkt, aber auch in anderen entfernten Bereichen des Zentralnervensystems existiert und ein riesiges Netzwerk von zentralen Oxytocinrezeptoren beeinflusst. Die limbischen Regionen und der Hirnstamm erhalten ebenfalls eine direkte Innervation der Oxytocinfasern. Das Phänomen der lokalen Oxytocinfreisetzung wurde auch in Bereichen wie der Amygdala identifiziert, mit besonderer Relevanz für und Zusammenhang mit Stresssituationen. Darüber hinaus wurden andere Gehirnstellen identifiziert, an denen Oxytocin produziert wird; Unter ihnen erwähnen wir den Nucleus paraventricularis mit Projektionen in andere Bereiche des Gehirns und auch in das Rückenmark und den Nucleus accumbens oder den ventralen tegmentalen Bereich. Oxytocin wird auch in peripheren Geweben produziert, in denen ebenfalls Oxytocinrezeptoren identifiziert wurden. Die Bereiche, die an der lokalen Produktion von Oxytocin beteiligt sind, sind äußerst vielfältig, einschließlich der Bauchspeicheldrüse und des Magen-Darm-Trakts, und gehen weit über den gynäkologischen Bereich hinaus, was auf die Vielzahl biologischer Prozesse hindeutet, an denen Oxytocin beteiligt ist, verglichen mit dem, was ursprünglich angenommen wurde, als es zum ersten Mal entdeckt wurde. Oxytocin wird als inaktives Neuropeptid synthetisiert. Der Prozess der Aktivierung von Oxytocin beinhaltet die enzymatische Spaltung in kleinere Fragmente des Vorläufers Oxytocin, und zu diesen Fragmenten gehört das Oxytocin-tragende Protein Neurophysin 1, das zusammen mit Oxytocin in Vesikeln zu ihren Freisetzungsorten transportiert wird. Der letzte Schritt in der enzymatischen Hydrolyse des Oxytocin-Vorläufers wird durch die alpha-amidierende Monooxygenase Peptidylglycin vermittelt, die Ascorbinsäure als Cofaktor benötigt. Oxytocin wird in der Leber und im Plasma mit Hilfe von Oxytocinasen und einem viel geringeren Prozentsatz in den Brustdrüsen verstoffwechselt. Oxytocin entfaltet seine Wirkung im Verdauungssystem, in den Fortpflanzungsorganen (Gebärmutter, Eierstock, Hoden, Plazenta, Amnion, Gelbkörper und Brustdrüse), wo es für die Fortpflanzung relevant ist, im Herz-Kreislauf-System (Herz und Gefäßendothel), in der Niere mit einer Rolle bei der hydroelektrolytischen Regulation und im Muskel- und Fettgewebe, wo es in Stoffwechselprozesse eingreift. Erhöhte Oxytocinspiegel im Zentralnervensystem können pharmakologisch mit verschiedenen Verabreichungswegen von Oxytocin-Analoga oder durch Verhaltensstrategien wie Musiktherapie, körperliche Aktivitäten, sanfte Berührungen, Massagen oder den Umgang mit Hunden und Katzen erreicht werden
Oxytocin und das zentrale Nervensystem
Obwohl endogenes Oxytocin die Blut-Hirn-Schranke nicht leicht zu überwinden scheint, kann zirkulierendes Oxytocin in das Rückenmark gelangen oder den Vagusnerv stimulieren. Darüber hinaus kann exogenes Oxytocin die endogene hypothalamische Oxytocinsekretion stimulieren, aber der Mechanismus, durch den diese Stimulation erreicht wird, ist noch nicht geklärt. Es kann spekuliert werden, dass exogenes Oxytocin über Oxytocin-Autorezeptoren in den Hypothalamuskernen oder indirekt über periphere Oxytocin-Rezeptoren wirkt. Die zentralen Wirkungen von Oxytocin sind vielfältig und polymorph; Obwohl es umfangreiche Forschungsarbeiten gibt, die versuchen, die Auswirkungen des Oxytocin-Systems aufzuklären, sind wir noch weit davon entfernt, die klaren Rollen und Mechanismen dieses Systems vollständig zu verstehen. Im Allgemeinen können wir sagen, dass Oxytocin einige neuroendokrine Reflexe moduliert und an der Etablierung komplexer sozialer Verhaltensweisen oder der Koordination von Verhaltensweisen im Zusammenhang mit Fortpflanzung, Partnerwahl, Kinderbetreuung oder dem Leben in Gemeinschaften beteiligt ist. Zum Beispiel sind Oxytocin-Rezeptoren, die sich im paraventrikulären Kern befinden, an der Regulierung der sexuellen Reaktionen von männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen beteiligt. Oxytocin übt auch eine starke Anti-Stress-Wirkung aus und wirkt modulatorisch auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse. Das Oxytocin-System ist an sozialen Verhaltensweisen beteiligt, indem es affiliatives Verhalten unterstützt. Oxytocin ist auch wichtig für gruppenbezogenes Verhalten, indem es die Einstellung gegenüber einem Fremden oder Gruppenmitglied auswählt. Die Verabreichung von exogenem Oxytocin intensiviert das prosoziale Verhalten und erhöht es bei einer Vielzahl von Arten, einschließlich Primaten, Ratten, Schweinen und Schafen. Beim Menschen erhöht die intranasale Verabreichung von Oxytocin prosoziale Verhaltensweisen wie Großzügigkeit, Selbstvertrauen, Sehvermögen und die Fähigkeit, die emotionalen Zustände anderer abzuleiten. Darüber hinaus haben Plasma-Oxytocin-Dosierungen beim Menschen einen Zusammenhang zwischen dem Oxytocinspiegel und Eltern-Kind-Beziehungen, romantischen Gefühlen von Liebe und Vertrauen, Empathie und anschließender Großzügigkeit gegenüber Fremden gezeigt. Diese prosozialen Effekte werden nicht in allen Studien berichtet. Einige Untersuchungen haben jedoch berichtet, dass Oxytocin nachteilige soziale Reaktionen hervorrufen kann, insbesondere wenn Probanden ein feindliches soziales Umfeld haben. Es ist klar, dass Oxytocin mehrere physiologische Funktionen hat, die noch nicht vollständig untersucht und verstanden wurden, und Studien, die im Bereich der Psychiatrie zu verschiedenen psychischen Erkrankungen durchgeführt wurden, bestätigen dies.
Der Oxytocin-Rezeptor
Der Oxytocin-Rezeptor ist an die IG-Klasse von Proteinen gekoppelt und hat eine proteische Struktur, die aus 388 Aminosäuren mit 7 Transmembrandomänen besteht. Die beiden Enden des Oxytocinrezeptors werden durch die extrazelluläre N-terminale Domäne repräsentiert, die als relativ klein beschrieben wurde, und die C-terminale intrazelluläre Domäne, die mäßig groß ist, mit ihrer intrazellulären Domäne auf der Oberfläche, an der Phosphorylierungsstellen identifiziert wurden, die für die enzymatische Aktivierung wichtig sind. Der aktivierte Rezeptor ist an das IG-Protein und an die C-beta-Phospholipase gekoppelt und aktiviert ein sekundäres Botenstoffsystem. Im zentralen Nervensystem ist die Art des sekundären Botenstoffs noch nicht bekannt, während es in peripheren Strukturen mehrere Arten von sekundären Botenstoffen gibt, darunter Phosphatidylinositol. Die Stimulation von Oxytocinrezeptoren, die funktionell an das G-Protein (Gq/11α) gekoppelt sind, bestimmt zusätzlich die Aktivität der Phospholipase C-Isoform β. Diese Aktivierungskette erzeugt außerdem Inositoltrisphosphat und 1,2-Diacylglycerin. Inositoltrisphosphat löst die Freisetzung von Kalzium aus intrazellulären Ablagerungen aus, während Diacylglycerin die Proteinkinase C stimuliert, die durch Phosphorylierung verschiedene Proteine aktiviert. Erhöhte intrazelluläre Calciumspiegel können zur Bildung von Calmodulin-Komplexen führen, die die Stickstoffmonoxid-Synthetase sowohl zentral als auch peripher (z. B. im Endothel) aktivieren. Stickstoffmonoxid wiederum regt die Guanylatcyclase zur Produktion des cGMP-Komplexes an. In der glatten Muskelfaser löst das Calmodulin-System die Aktivierung von Myosin aus, wodurch die Kontraktion der glatten Muskulatur eingeleitet wird. Diese oben beschriebenen molekularen Prozesse finden auch in Myoepithelzellen innerhalb des Myometriums oder in der Brustdrüse statt und bewirken den Ausstoß von Milch. Im Zentralnervensystem sind erhöhte intrazelluläre Kalziumspiegel mit einer erhöhten zellulären Erregbarkeit und der Förderung der Gentranskription und der Proteinsynthese verbunden. Das Gen, das für den humanen Oxytocinrezeptor kodiert, wurde erstmals 1992 von Kimura et al. mit Hilfe der Klonierungs- und Expressionsstrategie isoliert und identifiziert. Das Gen, das für den Oxytocin-Rezeptor kodiert, befand sich auf dem menschlichen Chromosom 3p25-3p26.2. Deskriptiv enthält das Oxytocin-Rezeptor-Gen drei Introns und vier Exons. Die Exons 1 und 2 entsprechen der unkodierten Region, während die Exons 3 und 4 für die Aminosäuren des Oxytocinrezeptors kodieren und Exon 4 allein die kodierende Sequenz für den terminalen Teil der siebten Transmembrandomäne sowie die gesamte unkodierte Region, einschließlich der Polyadenylierungssignale, enthält. Intron 3 ist mit 12 kb das größte und an der Spaltung beteiligt, da es die Region unmittelbar nach der Transmembrandomäne kodiert. Nachdem die genkodierenden Strukturen für den humanen Oxytocinrezeptor identifiziert worden waren, folgten die kodierenden Sequenzen für den Oxytocinrezeptor in anderen Tieren, darunter Schweine, Ratten, Schafe, Rinder, Mäuse und Rhesusaffen. Betrachtet man die Ergebnisse der Studien über den Oxytocin-Rezeptor bei mehreren Tierarten, so zeigt sich, dass es keine signifikanten Unterschiede in der Struktur des Oxytocin-Rezeptors zwischen den Spezies gibt. Derzeit gibt es Daten, die die Tatsache unterstützen, dass es strukturell nur einen Typ von Oxytocinrezeptoren bei allen Spezies gibt und die Unterschiede zwischen den Spezies in Bezug auf den Oxytocinrezeptor nur im Verteilungsmuster liegen. Ein weiteres wichtiges Konzept, das den Oxytocin-Rezeptor zwischen den Spezies unterscheidet, sind die Unterschiede in der Regulation des Oxytocin-Rezeptors bei verschiedenen Spezies, die dazu führen, dass verschiedene interne oder externe Faktoren, wie Hormone oder Neurotransmitter, oder Umweltfaktoren typische Muster der Rezeptorverteilung bestimmen. Die Anzahl der Rezeptoren variiert bei ein und demselben Individuum in verschiedenen Lebensphasen und spielt eine Schlüsselrolle bei biologischen Ereignissen im Zusammenhang mit der Fortpflanzungsfunktion wie Fortpflanzung, Schwangerschaft oder Stillzeit in der Dynamik des Oxytocin-Systems. Diese Veränderungen im Körper führen zu einer erhöhten Expression von Oxytocinrezeptoren, sowohl peripher als auch in verschiedenen Bereichen des Gehirns. Die Bedingung für den Rezeptor mit hoher Affinität erfordert sowohl Mg2+ als auch Cholesterin, die wahrscheinlich als allosterische Modulatoren fungieren. Die Funktion und physiologische Regulation des Oxytocin-Systems sind stark von Steroiden abhängig. Die Bindungsregion des Rezeptoragonisten scheint ein Bereich zu sein, der der Mutagenese und molekularen Modellierung unterliegt, und unterscheidet sich von der Bindungsstelle des Antagonisten.
Einige genetische Varianten des Oxytocin-Systems können bei psychischen Erkrankungen von besonderer Bedeutung sein. Die Variation des Oxytocin-Rezeptor-Gens kann die Signaleigenschaften von Oxytocin-Rezeptoren modulieren. So gehört eine der Varianten des Oxytocin-Gens, rs53576, die sich im dritten Intron des Gens befindet, zu den am besten untersuchten Varianten des Oxytocin-Rezeptorgens, und es scheint, dass sie auf einen Phänotyp hinweisen könnte, der für Stress prädisponiert ist. Die SNP-Variante rs53576 hat drei Arten von Allelen: GG, AG und AA. Basierend auf verschiedenen Studien wurde die Hypothese aufgestellt, dass das G rs53576-Allel, das mit dem Oxytocinspiegel beim Menschen assoziiert ist, für prosoziales Verhalten von Vorteil ist, aber in einigen Studien wurde auch festgestellt, dass es mit maladaptivem Verhalten assoziiert ist. Obwohl der Mechanismus, durch den Oxytocinrezeptorvarianten verschiedene Merkmale bei Probanden beeinflussen, noch unklar ist, war der GG-Genotyp mit einer Abnahme der Oxytocinrezeptor-DNA-Methylierung verbunden, die eine erhöhte Widerstandsfähigkeit gegenüber Umweltstress bietet, insbesondere während der Entwicklungsstadien beim Menschen. In verschiedenen Verhaltensstudien scheinen A-Allel-Träger eine höhere Stressempfindlichkeit zu haben, wenn soziale Unterstützung geleistet wird, haben weniger soziale Fähigkeiten, einen geringeren Optimismus, ein geringeres Selbstwertgefühl und haben gleichzeitig ein höheres Risiko für psychische Erkrankungen als Menschen mit dem GG-Allel [28,30,31]. Weitere Beweise, die die Assoziation des AA-Allels mit der Anfälligkeit für Stress unterstützen, stammen ebenfalls von Tost und seinen Mitarbeitern, die gezeigt haben, dass Menschen, die das A-Allel tragen, eine strukturelle Verringerung des Volumens des Hypothalamus und eine erhöhte Konnektivität zwischen dem Hypothalamus, der Amygdala und dem dorsalen Teil des anterioren cingulären Kortex aufweisen.
Oxytocin-Rezeptoren wurden mit Hilfe von Autoradiographie-Techniken des Rezeptors und durch ihre Expression von mRNA in verschiedenen Bereichen des Gehirns identifiziert. Einige Hirnregionen wurden spezifisch mit einer höheren Oxytocin-Rezeptordichte identifiziert, darunter Riechkolben, vorderer Riechkern, olfaktorische Tuberkeln, Nucleus acumbens, prälimbischer Kortex, ventrales Subiculum, der zentrale Kern der Amygdala, der ventromediale Hypothalamuskern, der cinguläre Kortex, der dorsale motorische Kern des Vagusnervs und der Kern des Solitärtrakts. Studien zeigen, dass der Oxytocin-Rezeptor eine weite Verbreitung im Gehirn hat, mit Expression in verschiedenen Bereichen des Gehirns, einschließlich Neuronen in den olfaktorischen Verarbeitungsregionen (olfaktorische Kerne und piriformer Kortex), im limbischen Gehirn (einschließlich der Amygdala, des Septums und des präoptischen medialen Kerns), im Hippocampus und Hypothalamus, im Hirnstamm (einschließlich des Nervus vestibularis, die motorischen und sensorischen Kerne der Hirnnerven, die die sensorischen und motorischen Funktionen des Gesichts und des Mundes regulieren, und die autonomen Zentren, wie z. B. der Kern des Solitärtrakts). Die höchste Dichte an Oxytocinrezeptoren ist im ventromedialen Hypothalamus vorhanden. Dieses Verteilungsmuster deutet auch auf die besondere Rolle hin, die das Oxytocin-System bei der Beziehung und Anpassung an die Umwelt und den spezifischen sozialen Kontext spielt. Oxytocin-Rezeptoren sind auch in den peripheren Geweben weit verbreitet, in Bereichen, die ebenfalls an der Homöostaseregulation beteiligt sind. So finden sich Oxytocin-Rezeptoren im Eierstock, im Hoden, in den Nebennieren, in der Gebärmutter, in der Brustdrüse, in der Leber und in den Fettzellen, aber auch im Kreislaufsystem. Die Rollen, die mit der peripheren Verteilung verbunden sind, sind besser bekannt und leichter zu untersuchen als die Bedeutung des Systems für neuropsychische Prozesse, daher ist es wichtig, die neurobiologischen Prozesse aufzuklären, an denen das Oxytocin-System beteiligt ist. Die wichtige und vielseitige Rolle des Oxytocin-Systems im Individuum wird auch durch die Unterschiede in seiner Verteilung bei verschiedenen Säugetierarten unterstützt. Es scheint auch, dass es Unterschiede zwischen den Unterarten in der Regulation des Oxytocinrezeptors gibt, was eine Vielzahl von Faktoren ermöglicht, um typische Verteilungsmuster dieser Rezeptoren zu bestimmen. Im Fall von Prärie- und Bergmäusen zum Beispiel stimmt die unterschiedliche Verteilung der Oxytocinrezeptoren mit wichtigen Unterschieden im Verhalten der sozialen Zugehörigkeit überein. Die Verteilung des Oxytocin-Rezeptors wurde in zwei Arten von Feldmäusen verglichen und durch den Vergleich der Verteilung von Oxytocin-Rezeptoren mit zwei anderen Unterarten von Feldmäusen erneut bestätigt. Bei Präriemäusen war die Dichte der Oxytocinrezeptoren im prälimbischen Kortex, im Kern der terminalen Stria, im Nucleus accumbens, im mittleren Kern des Thalamus und in den lateralen Bereichen der Amygdala am höchsten. Diese Regionen des Gehirns zeigten eine geringere Ligandenbindung bei Feldmäusen, bei denen Oxytocinrezeptoren überwiegend im lateralen Septum, im ventromedialen Kern des Hypothalamus und im kortikalen Kern der Amygdala lokalisiert waren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verteilung des Oxytocin-Systems ein wichtiger Mechanismus in der Evolution verschiedener Spezies bei der Anpassung an den sozialen Kontext und das Zugehörigkeitsverhalten ist. In Bezug auf die Ligandenselektivität weist der Oxytocin-Rezeptor ein schlechtes Selektivitätsprofil auf. Von der gesamten Struktur des Rezeptors ist das, was die Selektivität ergibt, der zyklische Teil des Rezeptors und das aminoterminale Ende. Die aminoterminale Domäne und die erste extrazelluläre Schleife des Oxytocinrezeptors scheinen mit dem carboxyterminalen linearen Tripeptidteil der Oxytocinstruktur zu interagieren, während die zweite extrazelluläre Rezeptorschleife mit der zyklischen Domäne von Oxytocin zu interagieren scheint.
Oxytocin scheint auch den Prozess der Partnerwahl zu vermitteln, indem es relevante soziale Informationen sammelt. Die Wahl der Partner könnte auch von vergangenen und gegenwärtigen sozialen Erfahrungen beeinflusst werden. Die Entscheidung über die Wahl des Partners eines Individuums kann durch das beeinflusst werden, was von der sozialen Gruppe als wünschenswert erachtet wird, oder sogar durch den Mechanismus des "Kopierens", bei dem das Erkennen potenzieller Partner durch Beobachten der von einem anderen Subjekt getroffenen Entscheidungen erfolgt; Der Prozess wird als "Partnerwahl-Kopie" bezeichnet. Es scheint, dass sich die neurobiologischen Mechanismen, die diesem Entscheidungsprozess zugrunde liegen, auf Oxytocin konzentrieren könnten, das relevante soziale Informationen verarbeitet und bestimmte Entscheidungen bei der Partnerwahl begünstigt. Die zentralen Wirkungen von Oxytocin reichen von der Modulation neuroendokriner Reflexe bis hin zur Etablierung komplexer Sozial- und Bindungsverhaltensweisen im Zusammenhang mit Fortpflanzung und Kinderbetreuung. Oxytocin übt auch eine starke Anti-Stress-Wirkung aus, die die Paarbindung erleichtern kann. Insgesamt ist die Modulation der Sexualhormone eines der wichtigsten Merkmale des Oxytocin-Systems. Oxytocin-Rezeptoren, die sich im paraventrikulären Kern befinden, sind an der Regulierung der männlichen und weiblichen sexuellen Reaktionen beteiligt. Aus all diesen Daten über das Oxytocin-System ist es offensichtlich, dass Oxytocin mehrere physiologische Funktionen hat, die noch nicht vollständig untersucht wurden. Der zentrale oxytocinerge Schaltkreis verbindet Bereiche des Hypothalamus (Nucleus paraventricularis) mit dem ventralen tegmentalen Bereich über dopaminerge Neuronen und bildet den mesolimbischen Weg. Die Aktivierung dieses mesolimbischen Signalwegs durch Oxytocin und durch seine Wechselwirkung mit dopaminergen Kernen bewirkt, dass Oxytocin besondere Auswirkungen auf die Erleichterung des sexuellen und sozialen Verhaltens hat. Das Oxytocin-Rezeptor-Gen wird in verschiedenen Geweben unterschiedlich exprimiert. Zum Beispiel korreliert der Oxytocinrezeptor in der Gebärmutter oder im Hypothalamus mit dem Spiegel von Sexualsteroiden, aber besonders mit Östradiol. Das Oxytocin-Rezeptor-Gen wird auch durch Interferon γ moduliert, wie eine In-vivo-Studie zeigte, die ergab, dass Interferon γ die Produktion von Oxytocin-Rezeptor-mRNA unterdrückt.
Zusammenhänge zwischen Oxytocin und Neurotransmittern bei affektiven Störungen
Die Vorstellung, dass Oxytocin ein Mediator für andere Neurotransmittersysteme ist und dass seine Schlüsselrolle darin bestehen könnte, die Wirkungen anderer Moleküle zu integrieren, wurde von vielen Forschern spekuliert, die die komplexe Verbindung zwischen dem oxytocinergen System und verschiedenen Neurotransmittern in mehreren Experimenten untersucht haben. Die neuromodulatorische Rolle wird durch die differenzierten Wirkungen von Oxytocin spekuliert, einschließlich sozialer, emotionaler und verhaltensbezogener Effekte, die sich je nach Kontext der experimentellen Situation, aber auch von verschiedenen anderen Faktoren stark unterscheiden. Diese affektiven Trageereignisse haben eine gewisse Relevanz für die Aktivierung des Oxytocin-Systems, wenn sie vom Subjekt als mit bestimmten Bedeutungen versehen werden. Reize, die vom Subjekt als potenziell gefährlich interpretiert werden können, wie z. B. die Anwesenheit eines Fremden oder einer Person mit Eigenschaften, die auf Misstrauen hindeuten, oder eine feindselige Umgebung, lösen also eine völlig andere Oxytocin-vermittelte Reaktion aus als die Anwesenheit einer sehr nahestehenden Person oder positive Gesichtsausdrücke, die auf eine freundliche Umgebung hinweisen. Die Tatsache, dass Oxytocin unterschiedliche Reaktionen hervorrufen kann, je nachdem, wie die Umgebung vom Probanden wahrgenommen wird, basiert auf der Hypothese, dass Oxytocin seine Rolle indirekt spielt und die Aktivität mehrerer Neurotransmittersysteme orchestriert.
Oxytocin und das glutamaterge System
Zusammengenommen gelten Glutamat, Oxytocin und GABA (Gamma-Aminobuttersäure) als die wichtigsten Neurotransmitter und Neuromodulatoren in Stress-, Gefahren- oder Konfliktsituationen, aber sie spielen auch eine Rolle bei neuen Lebensereignissen, die eine Anpassung erzwingen. Diese Moleküle spielen eine wesentliche adaptive Rolle, und Störungen in der Funktionalität dieses Systems können zu negativen Folgen für das Funktionieren führen, insbesondere in der Situation, in der der Körper in der Lage sein sollte, sich zu verteidigen. Mit anderen Worten, ihre primäre Rolle manifestiert sich vor allem dann, wenn die schädlichen Bedingungen die Anpassungsfähigkeit des Körpers übersteigen. Wenn der Körper angesichts von Stressoren versagt, treten pathophysiologische Veränderungen wie Entzündungen, oxidativer Stress, Gewebedegeneration oder -schädigung oder zelluläre Apoptose auf. Diese Veränderungen, die durch Erschöpfung verursacht werden, werden durch Glutamat vermittelt, das im präfrontalen Kortex freigesetzt wird. Unter intensiven Stressbedingungen werden sehr große Mengen an Glutamat freigesetzt, die toxische Wirkungen haben, insbesondere auf Neuronen, und zu Degeneration und neuronalem Tod führen. Studien zeigen, dass Oxytocin in Stresssituationen eine modulierende Rolle spielen und die Gefahrenwahrnehmung des Einzelnen emotional modulieren kann. Oxytocin kann das Angstgefühl im Allgemeinen lindern, hat aber auch eine adaptive Rolle bei Stress, was mit dem glutamatergen System zusammenhängen könnte. Es scheint auch ein Muster der Oxytocinrezeptorverteilung zu geben, das auf eine Kollokation mit den glutamatergen Rezeptoren hinweist. Studien haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Stress die Expression von Oxytocin in den suprachiasmatischen und paraventrikulären Kernen des Hypothalamus erhöht. Es scheint, dass Oxytocin im Gegensatz zur zytotoxischen Wirkung von Glutamat neuroprotektive Wirkungen hat, indem es die neuronale Resistenz gegen verschiedene Toxine erhöht. Dies wurde in Studien mit fetaler Hypoxie gezeigt. Die antagonisierende Wirkung von Glutamat wird auch durch das Kolokalisationsmuster der beiden Neurotransmittersysteme unterstützt. All diese Daten unterstützen die Tatsache, dass Glutamat und Oxytocin von besonderer Bedeutung für die Reaktion des Körpers auf Psychostressfaktoren sind. Es ist bekannt, dass Glutamatrezeptoren wie N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) aktiv am Lernen und Gedächtnis beteiligt sind. Wie sie am Prozess der Informationsspeicherung beteiligt sind, hängt von der Proteinkinase C ab, die durch den erhöhten Einstrom von Ca2+ aus der extrazellulären Ebene aktiviert wird, mit der anschließenden Auslösung einer Reihe von intrazellulären Reaktionen, die die Bildung von Erinnerungen verursachen. In einer in vitro experimentellen Umgebung reduziert die Anwendung einer relativ hohen Konzentration von Oxytocin (>1 μM) den Einstrom von molekularem Kalzium aufgrund der Stimulation von NMDA-Rezeptoren über Glutamat. Im selben Experiment verringerte Oxytocin auch die Bindung eines Liganden ([3H] 4-beta-Phorbol 12,13-dibutyrat) an NMDA-Rezeptoren, was die Translokation der Proteinkinase C innerhalb der Zellmembran zeigt. All diese Daten deuten darauf hin, dass Oxytocin die Aktivität der NMDA-Rezeptoren reduziert und das Gedächtnis und die Lernprozesse beeinträchtigen kann. Eine Doppelblindstudie, in der die Beteiligung von Oxytocin an der Gedächtnisbildung getestet wurde, wurde an 38 Männern durchgeführt, die entweder intranasales Oxytocin (24 IE) oder ein Placebo erhielten, bevor sie zufällig lernten. Die erzielten Ergebnisse deuten darauf hin, dass Oxytocin die Lernleistung im Vergleich zum Placebo signifikant beeinflusste und dass dieses Ergebnis nicht von der Art der verwendeten Reize beeinflusst wird (assoziiert oder nicht mit dem Reproduktionskonzept). Neuropeptide wie Oxytocin oder Vasopressin wirken als Neuromodulatoren auf Neurotransmitter wie Glutamat oder GABA, nur bei höheren Stimulationsfrequenzen. Glutamaterge Neuronen im paraventrikulären Kern sind auch an der Kontrolle der Oxytocinfreisetzung beteiligt. Die von Yoshida und seinen Mitarbeitern erzielten Ergebnisse deuten darauf hin, dass es bei Probanden mit einem depressiven und ängstlichen Phänotyp zu einer Störung des Oxytocin-Systems kommen kann, aber gleichzeitig eine Störung der Freisetzung von Glutamat aufgrund der Verabreichung von Oxytocin-Agonisten das Stressverhalten nur bei pathologischen Probanden und nicht bei normalen Probanden verbessert. Die Autoren der Studie spekulieren über den potenziellen Nutzen von Oxytocin-Rezeptor-Agonisten bei der Behandlung von stressbedingten psychiatrischen Störungen im Erwachsenenalter.
Oxytocin und die HPA-Achse
Oxytocin kann eine modulierende Rolle bei Stressreaktionen spielen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Oxytocin auf biologischer Ebene die Reaktivität von Cortisol und Zytokinen modulieren könnte, während das Oxytocin-System auf der sozialen Ebene das Maß an Selbstvertrauen und Empathie erhöhen würde, die im Allgemeinen als prosoziales Verhalten beschrieben werden. In einer Studie von Heinrichs und Kollegen aus dem Jahr 2003 hatten männliche Probanden, die sozialem Stress ausgesetzt waren, gefolgt von sozialer Unterstützung und intranasalem Oxytocin, einen weniger ausgeprägten Anstieg des Cortisolspiegels als Männer, die entweder soziale Unterstützung oder Oxytocin allein oder keine dieser Behandlungen erhielten. In einem anderen Versuchssetting wurden Kinder getestet, die einer sozialen Stresssituation ausgesetzt waren. Infolgedessen hatten Kinder, die die Stimmen ihrer Mütter sehen oder hören konnten, einen höheren Oxytocinspiegel und einen niedrigeren Cortisolspiegel im Vergleich zu Kindern, die keinen Kontakt zu ihren Müttern hatten. Oxytocin kann als Anti-Stress-Effekt angesehen werden, indem es stressbedingte Reaktionen in vertrauten Umgebungen abschwächt, aber auch Stressreaktionen verstärken kann, indem es die Rolle des Schutzes vor potenziell schädlichen Reizen in Umgebungen spielt, die als feindlich wahrgenommen werden. Ein relevantes Beispiel in dieser Hinsicht zeigen Cardoso und sein Team, die zeigten, dass in der Situation eines erhöhten Cortisolspiegels im Speichel dies auf die Wirkung verschiedener Stressoren zurückzuführen war, zum Beispiel entweder körperlicher Stress oder psychischer Stress aufgrund sozialer Ausgrenzung oder ehelicher Konflikte. Unter diesen Bedingungen senkte die intranasale Oxytocin-Verabreichung den Cortisolspiegel in allen experimentellen Situationen, begrenzte den durch soziale Ächtung verursachten Cortisolanstieg und erhöhte die Cortisolkonzentration nach der Lösung des ehelichen Konflikts.
Oxytocin und das Serotonin-System
Es hat sich seit langem gezeigt, dass das serotonerge System bei stressbedingten psychischen Störungen wie Depressionen und Angstzuständen wichtig ist. Die Beziehung zwischen Oxytocin und Serotonin könnte die Bedeutung von Oxytocin bei affektiven Störungen erklären. Tierversuche der letzten Jahre haben die anatomischen Zusammenhänge zwischen Oxytocin und Serotonin gezeigt. Die serotonergen Fasern, die die dorsalen und medialen Raphe-Kerne im Bulbus verlassen, erreichen die magnozellulären Neuronen in den supraoptischen und paraventrikulären Kernen im Hypothalamus, wo Oxytocin freigesetzt wird. In dieser Region überlappen sich serotonerge Fasern und folgen der Verteilung der Oxytocinfasern. Jørgensen und Kollegen zeigten, dass serotonerge Neuronen in den Raphe-Kernen Oxytocinrezeptoren exprimieren, was auf die Bedeutung von Oxytocin bei der Freisetzung von Serotonin hindeutet. Andere Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Oxytocin in der postnatalen Periode die Länge der serotonergen Axone in Bereichen des Gehirns erhöht, die für die serotonerge und oxytocische Übertragung relevant sind, nämlich dem Hypothalamus und der Amygdala. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die anatomischen Substrate von Oxytocin und Serotonin eine anatomische und funktionelle Schnittstelle darstellen, die die Bedeutung dieser beiden Systeme bei der Regulierung emotionaler Verhaltensweisen erklärt.
Die Mechanismen, durch die Oxytocin die serotonerge Übertragung beeinflussen kann, könnten entweder durch die direkte Freisetzung von Serotonin durch die Wirkung von Oxytocin auf serotonerge Rezeptoren oder durch indirekte Freisetzung durch Erhöhung der Verfügbarkeit von 5HT1A-Rezeptoren erklärt werden. Dieses Modell der Oxytocin-Serotonin-Interaktion könnte zumindest teilweise erklären, wie Oxytocin anxiolytische Eigenschaften haben kann. Im paraventrikulären Kern des Hypothalamus haben Oxytocinzellen serotonerge Rezeptoren (5HT1A und 5HT2A), was auf die Bedeutung von Serotonin bei der Freisetzung von Oxytocin aus dem Hypothalamus hindeutet. Serotonin, Serotoninvorläufer und serotonerge Agonisten stimulieren die Oxytocinfreisetzung, während Serotoninantagonisten die Oxytocinsekretion hemmen. Diese Effekte gelten auch für Vasopressin. Darüber hinaus scheint es, dass ein Überschuss an Serotonin Störungen des Oxytocin-Systems verursacht. Es gibt ein hohes Maß an Überlappung zwischen Serotonintransporterfasern (SERT) und Oxytocinzellen in den paraventrikulären und supraoptischen Kernen des Hypothalamus, wie moderne immunzytochemische und Immunfluoreszenztechniken zeigen. Beweise, die die Serotonin-Oxytocin-Beziehung unterstützen, stammen auch aus klinischen Studien mit Antidepressiva. Yoshida und Kollegen haben gezeigt, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) wie Citalopram und Fluvoxamin einen Teil ihrer antidepressiven Wirkung durch die Freisetzung von Oxytocin auszuüben scheinen. Eine andere Studie, die diese Hypothese unterstützt, beobachtete, dass die Verabreichung von Citalopram zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Plasma-Oxytocin- und Cholecystokinin-Spiegel führte, ohne Unterschiede zwischen der akuten und der chronischen Phase der Behandlung. Dies deutet darauf hin, dass die Freisetzung von Oxytocin ein Mediator für die pharmakologischen Wirkungen von SSRIs sein kann, und unterstreicht erneut die Bedeutung des Oxytocin-Systems bei affektiven Störungen und die Rolle, die Oxytocin bei der Behandlung dieser Störungen spielen kann. In einer anderen Studie erhöhte die parenterale Verabreichung von 5-HT die Ausschüttung von Oxytocin während des Stillens, während die Verabreichung des 5-HT-Rezeptorantagonisten oder der Abbau von Serotonin durch die Verabreichung von p-Chlorphenylalanin die Laktation hemmte. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch die 5HT-1A- und 2A-Rezeptoren vermittelt werden. Klinische und experimentelle Tierstudien haben gezeigt, dass die Verabreichung spezifischer Agonisten für diese Rezeptoren zu dosisabhängig erhöhten Oxytocinspiegeln im Plasma führte. Darüber hinaus wurde die Wirkung von Agonisten durch die vorherige Verabreichung von 5-HT1A- und 5-HT2A/2C-Rezeptorantagonisten blockiert.
Yoshida et al. zeigten, dass die anxiolytische Wirkung von Oxytocin durch die 5-HT2A/2C-Rezeptoren vermittelt werden kann. Ein fluoreszierendes Protein namens Venus cDNA ersetzte einen Teil des Gens, das für Oxytocin-Rezeptoren kodiert, um das Muster der OXT-R-Expression im gesamten Gehirn in einem experimentellen Mausmodell zu bestimmen, das für diesen speziellen Kontext entwickelt wurde. Die Autoren beobachteten eine weit verbreitete Expression von Oxytocin-Rezeptor-haltigen Zellen. Mehr als die Hälfte der Tryptophan-Hydroxylase-positiven Neuronen, die positiv für das Venusprotein sind, wurden in den Raphe-Kernen gefunden. Die intrae Raphe-Oxytocin-Infusion erhöhte die Serotoninfreisetzung in den medianen Raphe-Kernen. Die Gabe von 5-HT2A- und 2C-Rezeptorantagonisten hemmte diesen Effekt. Dies hat die Autoren zu der Spekulation veranlasst, dass eine durch Oxytocin induzierte erhöhte serotonerge Aktivität seine anxiolytische Wirkung unterstreichen könnte. Dolen et al. untersuchten die Präferenz von Mäusen für einen bestimmten Ort, der mit sozialer Interaktion verbunden ist, gegenüber einem Raum, der zuvor mit sozialer Isolation verbunden war. Diese Aufgabe misst die belohnende Wirkung sozialer Interaktionen. Die Studie ergab, dass die Ablation präsynaptischer Oxytocinrezeptoren in den Projektionen vom dorsalen Raphe-Kern zum Nucleus accumbens ausreicht, um diese Präferenz zu eliminieren. Sie führten zusätzliche Experimente durch, die darauf hindeuteten, dass Oxytocin wirkt, indem es die Freisetzung von Serotonin aus den dorsalen Raphe-Kernprojektionen zum Nucleus accumbens erhöht, und dass Serotonin auf 5-HT1B-Rezeptoren im Nucleus accumbens wirkt, was zu einer langfristigen Depression der exzitatorischen Synapsen führt.
Ein weiteres Experiment, das an menschlichen Probanden durchgeführt wurde, verwendete die Positronen-Emissions-Tomographie, um die Auswirkungen der exogenen Oxytocin-Verabreichung als Modulator auf die serotonerge Neurotransmission bei Patienten mit Autismus-Spektrum-Störung im Vergleich zu Kontrollpatienten zu vergleichen. Eine modulatorische Wirkung von Oxytocin auf Serotonin wurde nur bei gesunden Probanden beobachtet. Patienten mit Autismus zeigten keine Veränderungen der serotoninergen Übertragung nach Verabreichung von Oxytocin. Diese Ergebnisse unterstützen einmal mehr die modulatorische Wirkung von Oxytocin auf Serotonin und seine Beteiligung an Autismus-Spektrum-Störungen. In ähnlicher Weise zeigten Ratten, die einen serotonergen Agonisten (5-Methoxytryptamin) erhielten, ein vermindertes Oxytocin im paraventrikulären Kern des Hypothalamus, erhöhte Serotonin-Plasmaspiegel und autismusähnliches Verhalten, was auf eine bilaterale Wechselwirkung zwischen Oxytocin und Serotonin hindeutet. Männliche und weibliche Mäuse, die einen Überschuss an Serotonin haben, haben auch eine geringere Anzahl von Oxytocin-produzierenden Zellen im paraventrikulären Kern des Hypothalamus, aber nur Weibchen scheinen die Fähigkeit zu haben, Serotoninrezeptoren selbst zu regulieren, um überschüssiges systemisches Serotonin auf eine Weise zu regulieren, die das Überleben und die funktionelle Effizienz der Oxytocinzellen fördert. Der Zusammenhang zwischen Oxytocin und Serotonin muss aufgrund mehrerer Implikationen in Bezug auf die psychiatrische Pathologie besser untersucht werden, insbesondere angesichts der Bedeutung von Serotonin bei der Ätiopathogenese von Depressionen, Angstzuständen, Süchten, Autismus, Aggression und suizidalem Verhalten. Die Entschlüsselung des Zusammenhangs zwischen Oxytocin und Serotonin könnte unser Wissen über die biologischen Mechanismen bei einigen psychischen Störungen erweitern und gleichzeitig einen erheblichen Einfluss auf die Erweiterung des therapeutischen Arsenals und sogar auf die Individualisierung der psychotropen Behandlung haben.
Oxytocin und vom Gehirn abgeleiteter neurotropher Faktor
Der vom Gehirn abgeleitete neurotrophe Faktor (BDNF) ist ein Mitglied der Neurotrophin-Familie von Wachstumsfaktoren, die im Zentralnervensystem vorkommen und das Wachstum, das Überleben und die Differenzierung von Neuronen unterstützen und eine wichtige Rolle bei der neuronalen Plastizität spielen, die für das Lernen, das Gedächtnis und das höhere Denken unerlässlich ist. BDNF bindet die Tropomyosin-Rezeptorkinase B (TrkB), was Auswirkungen auf die Entwicklung verschiedener neuropsychiatrischer und neurodegenerativer Erkrankungen oder anderer proliferativer oder epileptogener Erkrankungen hat. BDNF wurde mit der Ätiologie von Depressionen und Angstzuständen in Verbindung gebracht, und neuere Studien schlugen seine Verwendung als pharmakologisches Mittel oder als Biomarker vor. Seine Rolle als Biomarker wurde im Suchtzyklus weiter untersucht. Während der Entzugsphase wurden höhere BDNF-Spiegel gefunden, die möglicherweise das Risiko gefährlicher Verhaltensweisen und eines Rückfalls vorhersagen. Im Falle der Abstinenz wurde beobachtet, dass die BDNF-Spiegel umgekehrt proportional zur Schwere der Sucht sind. Oxytocin spielt auch eine Rolle bei der Neuromodulation bei Drogenmissbrauch, indem es die Glutamatrezeptoren verwendet, und ist an der Gedächtnisbildung und dem Lernen beteiligt, was indirekt dem drogeninduzierten Verhalten entgegenwirkt. Weitere präklinische Studien haben die Auswirkungen von Oxytocin auf die zentrale Neuromodulation aus Übergangszuständen der Methamphetaminabhängigkeit untersucht, wodurch intensive Entzugssymptome mit vielversprechenden Ergebnissen bei Ratten gelindert wurden. BDNF wurde auch mit PTBS in Verbindung gebracht; Patienten mit höheren Serumspiegeln zeigten weniger Symptome mit einem höheren Grad an Impulsivität. Es wurde vorgeschlagen, dass eine erhöhte Impulsivität ein psychologischer Schutzmechanismus für solche Fälle sein könnte und ein positiver Indikator für Kühnheit, Schnelligkeit und Spontaneität sein könnte. Darüber hinaus zeigen neuere Erkenntnisse, dass BDNF, ähnlich wie Oxytocin, das Sozial- und Mutterverhalten, das Essverhalten sowie die Fettleibigkeit reguliert und sich auf andere psychiatrische Störungen wie Autismus und Schizophrenie und, wie erwähnt, auf Stimmungs- und Angststörungen auswirkt. Eine Reihe von Tierstudien ergab, dass Oxytocin die Expression von BDNF bei Rattenmüttern beeinflusst, wobei Oxytocin-Antagonisten im ventralen Hippocampus die BDNF-Genexpression signifikant reduzierten, was einen signifikanten Einfluss auf das mütterliche Verhalten und die Widerstandsfähigkeit gegenüber dem Stress der Fortpflanzung haben könnte. Auf der anderen Seite beeinflusst der TrkB-Signalweg in den hypothalamischen Oxytocin-Neuronen weiblicher Mäuse die Genexpression auf dieser Ebene und beeinflusst das geschlechtsspezifische Sozialverhalten. Die BDNF-Oxytocin-Verbindung könnte ein großes Potenzial für das Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen verschiedener psychiatrischer Störungen haben und sollte weitere Untersuchungen zu diesem Thema fördern.
Die Bedeutung von Oxytocin bei psychischen Störungen
Oxytocin und Autismus
In den letzten 20 Jahren wurde viel über den Zusammenhang zwischen Oxytocin und Autismus geforscht. Im Jahr 1998 testete Modahl den Oxytocinspiegel im Blut autistischer Kinder und beobachtete signifikant niedrigere plasmatische Oxytocinspiegel bei autistischen Kindern im Vergleich zur Kontrollpopulation. Später, im Jahr 2003, nahmen autistische sich wiederholende Verhaltensweisen nach der Verabreichung von Oxytocin ab. Dies hatte auch positive Auswirkungen auf Erwachsene mit Autismus, aber diese Effekte manifestierten sich vor allem in der Fähigkeit, den Stimmton effektiv zu verstehen und zu interpretieren
Diese Hypothesen und klinischen Daten werden teilweise auch durch funktionelle Neuroimaging gestützt. Die Wirkung von Oxytocin auf das mesocorticolimbische System wurde untersucht, insbesondere unter den Bedingungen der Belohnungen, die Probanden mit Autismus im Kindesalter gewährt wurden. Studien haben einen Zusammenhang zwischen Dopamin und Oxytocin und die Bedeutung mesocorticolimbischer Hirnregionen für die potenziellen Wirkmechanismen von Oxytocin bei Autismus-Spektrum-Störungen gezeigt. Während der sozio-emotionalen Erkennungsaufgaben bei autistischen Patienten kam es zu einer Zunahme der Aktivierung in Gehirnbereichen wie dem ventralen Striatum oder dem linken prämotorischen Kortex als Reaktion auf die intranasale Oxytocin-Verabreichung. Dieselben Regionen des Gehirns zeigten eine Abnahme der Aktivierung, wenn die Aufgabe unter nicht-sozialen Bedingungen ausgeführt wurde, bei denen die Patienten nur mit Objekten interagierten. Auch die intranasale Verabreichung von Oxytocin an Probanden mit Autismus erhöhte die funktionelle Konnektivität zwischen dem ventralen Striatum und dem ventromedialen präfrontalen Kortex, was die Bedeutung der mesocorticolimbischen Regionen des Gehirns für den Wirkmechanismus von Oxytocin zeigt. Die soziale Komponente der Wirkung von Oxytocin kann einen großen Einfluss auf Autismus haben, bei dem soziale Interaktion eine wichtige Rolle spielt. Viele Studien haben es versäumt, den klinischen Nutzen von Oxytocin für das allgemeine Sozialverhalten bei Erwachsenen mit Autismus zu identifizieren. Eine kürzlich durchgeführte Studie fand jedoch positive Auswirkungen von Oxytocin auf die soziale Funktion bei Autismus, wobei diese Effekte auch durch den endogenen Vasopressinspiegel beeinflusst werden. Die Wirkmechanismen von Oxytocin bei der Beeinflussung des sozialen Funktionierens sind nicht vollständig verstanden. Einige Theorien versuchen zu erklären, wie Oxytocin die Dynamik der sozialen Reaktion beeinflusst. Ein möglicher Wirkmechanismus könnte die Fähigkeit von Oxytocin sein, die Empfindlichkeit gegenüber externen Belohnungen zu beeinflussen und so das belohnungsbasierte Lernverhalten direkt zu erleichtern. Präklinische Studien deuten auf das mesocorticolimbische Dopaminsystem als Mechanismus hin, durch den Oxytocin seine prosoziale Wirkung entfaltet. Mesokortikolimbisches Oxytocin und Dopamin interagieren so, dass die Aktivierung von Oxytocin-Neuronen im ventralen tegmentalen Bereich die dopaminerge Aktivität im mesocorticolimbischen System erhöht. Darüber hinaus zeigen Mäuse bei Verabreichung eines Oxytocin-Rezeptor-Agonisten eine anschließende Abnahme der dopaminergen Freisetzung im Nucleus accumbens, was auf die Bedeutung von Oxytocin bei der mesokortikolimbischen Übertragung von Dopamin hindeutet.
Studien haben gezeigt, dass Oxytocin nicht sofort eine prosoziale Rolle spielt, sondern die Reaktion des Individuums auf verschiedene soziale Reize im Zusammenhang mit dem Erhaltungstrieb moduliert, sowohl im menschlichen als auch im tierischen Modell. Aufgrund des Bedarfs an wirksamen Behandlungen für die Symptome von Autismus-Spektrum-Störungen besteht ein wachsendes Interesse an dem Potenzial von Oxytocin, die Mängel in der sozialen Kommunikation zu verbessern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Studien über Autismus und die Auswirkungen von Oxytocin positive Auswirkungen auf bestimmte Komponenten des sozialen Funktionierens gezeigt haben, wenn Oxytocin verabreicht wird. Vorteile für das soziale Funktionieren, einschließlich erhöhter emotionaler Anerkennung oder Vertrauen in andere, wurden ebenfalls berichtet. Eines der Kernsymptome der Autismus-Spektrum-Störung ist restriktives und sich wiederholendes Verhalten, wie z. B. Händeflattern, Aneinanderreihen von Gegenständen oder Echolalie, die die Fähigkeit des Individuums beeinträchtigen, sich an bestimmten Aktivitäten zu beteiligen, und sich negativ auf das soziale Leben auswirken. Bei der Behandlung von eingeschränkten und sich wiederholenden Verhaltensweisen hatte Oxytocin keine signifikante Wirkung, wobei die meisten Beweise für den Einsatz von Antipsychotika in solchen Fällen sprachen . In einer neueren Metaanalyse gab es starke Hinweise darauf, dass niedrige Oxytocinspiegel mit Autismus bei Kindern in Verbindung gebracht wurden. Darüber hinaus wiesen Erwachsene mit Autismus im Vergleich zu neurotypischen Erwachsenen ununterscheidbare Oxytocinspiegel auf, was auf einen möglicherweise höheren Oxytocinspiegel bei neurotypischen Kindern hindeutet, der die soziale Interaktion und Entwicklung fördern könnte, mit einem Rückgang des Erwachsenenalters. Die Behandlung mit Oxytocin im Kindesalter könnte in weiteren Studien ein Leitkandidat sein, um wichtige soziale Defizite zu erhöhen und die neurologische Entwicklung bei Kindern mit Autismus zu verbesser].
Oxytocin und Schizophrenie
Oxytocin kann bei anderen Arten von psychischen Erkrankungen, wie z. B. Schizophrenie, relevant sein. Das ist angesichts der sozialen Defizite, die mit dieser psychischen Erkrankung verbunden sind, nicht ganz überraschend. Signifikante Beweise haben eine umgekehrte Korrelation zwischen dem Oxytocinspiegel im Plasma und der Schwere der Schizophreniesymptome gezeigt, was darauf hindeutet, dass Oxytocin eine wichtige Rolle bei der Ätiologie der Schizophrenie spielen könnte. Viel niedrigere Oxytocin-Konzentrationen wurden in Verbindung mit schwereren Symptomen festgestellt. Niedrigere Plasma-Oxytocin-Spiegel korrelieren mit allen Symptomen der Schizophrenie, aber die konsistentesten Beweise wurden für negative und kognitive Symptome gezeigt. Die Bedeutung dieser Ergebnisse ist noch nicht geklärt und kann mehrere Erklärungen haben. Ein niedriger Oxytocinspiegel könnte kausale Konnotationen haben; Es könnte eine Folge der Entwicklung der Störung oder sogar eine Reaktion auf die antipsychotische Behandlung sein. Die Korrelation zwischen der Schwere der positiven Symptome und dem Oxytocinspiegel im Plasma wurde nicht durchgängig unterstützt. So fand eine Studie heraus, dass weibliche Patienten, bei denen Schizophrenie und positive Symptome diagnostiziert wurden, im Vergleich zu männlichen Probanden auch höhere Plasma-Oxytocin-Spiegel aufwiesen . Im Gegensatz zu positiven Symptomen gibt es bei negativen Symptomen konsistente Hinweise auf einen umgekehrten Zusammenhang zwischen der Schwere eines Symptoms und dem plasmatischen Oxytocinspiegel sowie zwischen negativen Symptomen und Oxytocinspiegeln in der Zerebrospinalflüssigkeit. Darüber hinaus haben einige genetische Studien einen Zusammenhang zwischen dem Oxytocinspiegel und negativen Symptomen gezeigt. So wurde beispielsweise ein Zusammenhang zwischen negativen Symptomen bei Patienten mit Schizophrenie und einer Variante des Oxytocin-Gens (rs2740204) identifiziert. Studien berichten über einen signifikanten Zusammenhang zwischen negativen Symptomwerten, gemessen anhand der PANSS-Skala (positive und negative Schizophrenie-Symptomskala) und den Oxytocinrezeptorvarianten rs53576 und rs237885. Andere Studien haben einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem für Schizophrenie typischen emotionalen Rückzug und der Oxytocinrezeptor-Genvariante rs53576 gezeigt. In Bezug auf die kognitive Komponente bei Schizophrenie ist bekannt, dass höhere periphere Oxytocinspiegel oft mit verbessertem sozialem Wissen und prosozialem Verhalten sowie einer besseren Erkennung von Emotionen verbunden sind. Höhere Plasma-Oxytocin-Spiegel waren auch mit vermeidendem Verhalten gegenüber Gesichtern verbunden, die Wut ausdrückten, einer besseren Emotionserkennung und einer genaueren Kodierung sozial relevanter Informationen bei Schizophrenie. Darüber hinaus führt eine höhere Konzentration von Oxytocin zu einer Verbesserung der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung sowie zu einer Erhöhung des Arbeitsgedächtnisses . Daher kann intranasales Oxytocin als Ergänzung zur antipsychotischen Behandlung ein Kandidat zur Linderung negativer und positiver Symptome sein und helfen, sozial-kognitive Defizite wiederherzustellen.
Allerdings haben nicht alle Studien diese Zusammenhänge beobachtet, und eine pauschale Schlussfolgerung kann noch nicht formuliert werden. Daher ist die Bedeutung von Oxytocin bei Schizophrenie noch lange nicht vollständig geklärt.
Oxytocin und Persönlichkeitsstörungen
In Bezug auf die Korrelation des Oxytocinspiegels mit der Persönlichkeit haben frühere Studien gezeigt, dass geselligere Menschen tendenziell einen höheren Oxytocinspiegel haben. Bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung haben sie ein hohes Maß an Stress, feindseliges und impulsives Verhalten, aber auch große soziale Schwierigkeiten. Es scheint, dass Menschen mit Borderline-Störungen dazu neigen, den Ausdruck mehrdeutiger Gesichter als Wut und Feindseligkeit zu interpretieren und ausgeprägte und anhaltende Reaktionen als Reaktion auf bedrohliche soziale Signale zu zeigen, die mit intensiveren und länger anhaltenden Amygdala-Reaktionen verbunden sind. Da es Hinweise darauf gibt, dass Oxytocin eine Rolle bei der Verbesserung der Gesichtserkennung und möglicherweise bei der Vermeidung negativer sozialer Informationen spielt, wurde untersucht, ob Patienten mit Borderline-Persönlichkeitsstörung von der Verabreichung von Oxytocin profitieren würden. Probanden mit Borderline-Persönlichkeitsstörung zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe größere anfängliche Veränderungen bei den folgenden Anzeichen sozialer Reaktivität (schnellere Blickfixierung und erhöhte Amygdala-Aktivierung) als Reaktion auf wütende Gesichter. Diese abnormalen Verhaltens- und neuronalen Muster wurden nach exogener Oxytocin-Gabe normalisiert. Oxytocin könnte die Überempfindlichkeit gegenüber wahrgenommenen sozialen Bedrohungen reduzieren und somit aggressives und wütendes Verhalten bei der Borderline-Persönlichkeitsstörung reduzieren.
Die antisoziale Persönlichkeitsstörung beinhaltet ein Schlüsselsymptom: Die Nichteinhaltung sozialer Normen, so dass Oxytocin mit seiner prosozialen Wirkung eine potenzielle klinische Anwendung für diese Patienten haben könnte. Die Verabreichung von Oxytocin hat die Wirkung, Defizite beim Erkennen von ängstlichen oder glücklichen Gesichtern zu korrigieren und die Compliance bei der Ausführung verschiedener Aufgaben wie soziale Dilemmata, Gedächtnis unter Gruppendruck, Aufgaben mit finanzieller Beteiligung, visuelle Suche, kompetitive und nicht kompetitive Münzwurfaufgaben, Aufgaben des Gefangenendilemmas und andere zu verbessern. Es wurde auch beobachtet, dass Compliance und Konformität innerhalb einer Gruppe erhöht wurden, was möglicherweise gleichzeitig die Anfälligkeit für Gruppenzwang erhöhte, was für institutionalisierte Patienten ein Problem darstellte. Insgesamt hatte Oxytocin positive Auswirkungen auf sozial positive und nicht-kriminogene Verhaltensweisen, wobei einige Studien die gegenteilige Tatsache unterstützen. Wahrscheinlich waren diese Diskrepanzen in hohem Maße vom sozialen Kontext abhängig .
Oxytocin und Depression
Studien zeigen, dass Neuropeptide Mediatoren bei der Regulierung von Affekten sein können und ein Schlüsselelement bei der Aufrechterhaltung der Stimmung und der Vorbeugung von Angstzuständen sein können. Die durch biochemische Studien gezeigte Beziehung zwischen Neuropeptiden und Monoaminen könnte die Beteiligung von Oxytocin an der Pathogenese affektiver Störungen erklären. Die Beziehung zwischen Oxytocin und Depression wird durch klinische und Tierstudien weiter unterstützt, wobei Oxytocin eine positive Rolle bei Depressionen spielt und Oxytocin-Ungleichgewichte bei Depressionen häufiger auftreten .
Bei postpartalen Depressionen haben Studien ergeben, dass der Oxytocinspiegel im Vergleich zur Kontrolle im Allgemeinen niedriger ist, und einige Studien deuten darauf hin, dass niedrige Oxytocinspiegel während der Schwangerschaft eine prädiktive Rolle für postpartale Depressionen spielen können. Es gibt jedoch widersprüchliche Daten über die Wirkung von Oxytocin und die affektive Disposition von Schwangeren, die Oxytocin benötigten. Die Verabreichung von Oxytocin war häufiger mit einer postpartalen Depression verbunden. Diese Art von Ergebnissen muss ein multifaktorielles Substrat (hormonell, genetisch und sozial) berücksichtigen, das die Wirkung von Oxytocin beeinflussen kann. Auf der anderen Seite benötigen einige schwangere Frauen eine perinatale Verabreichung von Oxytocin, was darauf hindeuten kann, dass diese Frauen bereits bestimmte Hormon- und Neuropeptidmängel haben, die sie für die weitere Entwicklung der Depression prädisponieren können . Es wurde auch beobachtet, dass ein frühes Stillen mit einer postpartalen Depression in Verbindung gebracht wurde, und die unzureichende Freisetzung von Oxytocin könnte diesen Zusammenhang erklären []. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass Oxytocin, das während der Stillzeit freigesetzt wird, den Anstieg des Cortisolspiegels als Reaktion auf Stress bei Frauen mit depressiven Symptomen moderiert .
Ausgehend von der Vorstellung, dass Oxytocin das Sozialverhalten und eine verminderte Reaktion auf Stress fördern kann, haben verschiedene Forschungen versucht, die Bedeutung von Oxytocin bei depressiven Störungen zu untersuchen, nicht nur in Verbindung mit der Zeit nach der Geburt. Klinische Beweise deuten darauf hin, dass das Oxytocin-System bei schweren Depressionen aus dem Gleichgewicht geraten kann. In klinischen Studien, in denen der Serumoxytocinspiegel mit dem peripheren Cortisolspiegel bei depressiven Patienten verglichen wurde, waren die Ergebnisse unterschiedlich. Mehrere Studien fanden keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen Parametern bei depressiven Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen, während einige eine Abnahme der Oxytocinspiegel bei Patienten mit Depression oder sogar einen Anstieg [] feststellten.
Wenn Depressionen mit Fibromyalgie in Verbindung gebracht wurden, war der Rückgang des Oxytocinspiegels noch ausgeprägter. Verschiedene Arten von Depressionen können gerade aufgrund dieser Unterschiede in der klinischen Manifestation mit unterschiedlichen Oxytocinspiegeln verbunden sein. Auch somatoforme Manifestationen sind mit einer höheren Konzentration von Oxytocin korreliert, selbst wenn man an Depressionen leidet. Gleichzeitig können Patienten, die sich sozial zurückgezogen haben oder dieses Symptom als dominantes Merkmal bei Depressionen haben, im Vergleich zu anderen Patienten einen niedrigeren Oxytocinspiegel aufweisen und zwar mehr als Patienten mit Impulsivität als Hauptmerkmal. Das Geschlecht ist ein weiteres sehr wichtiges Element bei der Interpretation von Veränderungen des peripheren Oxytocinspiegels. Bei weiblichen Patienten wurden niedrigere Oxytocinspiegel im Vergleich zu männlichen Probanden gefunden, sowohl bei unipolarer Depression als auch bei bipolarer Depression [
Der mesocorticolimbische Signalweg, bei dem Dopamin mit Oxytocin als Hauptfunktion interagiert, ist äußerst wichtig für das Erreichen von Verhaltensweisen, die mit Belohnungen wie Sucht, Motivation, Überleben, Ernährung und sexueller Aktivität verbunden sind ]. Oxytocin kann daran beteiligt sein, die Art und Weise zu verändern, wie die Person mit Depressionen die Realität so interpretiert, dass soziale Interaktionen als negativ oder feindselig interpretiert werden können. In der Folge könnte eine Dysfunktion des Oxytocin-Systems für asoziales Verhalten prädisponieren [107]. In der Literatur gibt es Berichte, dass sich der Oxytocinspiegel bei Depressionen vor und nach der Behandlung mit Citalopram ändert. Die Autoren beobachteten signifikante Veränderungen nach dem Auftreten des therapeutischen Ansprechens. Die Daten deuten darauf hin, dass Oxytocin eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der klinischen Wirkung von SSRI spielen kann . Es gibt auch Hinweise darauf, dass die Verabreichung von Sildenafil, einem Molekül, das häufig bei sexueller Dysfunktion eingesetzt wird, auch die Freisetzung von Oxytocin stimuliert und dadurch eine antidepressive Wirkung hat . Die gleiche antidepressive Wirkung wurde bei der Behandlung mit Carbetocin, einem Oxytocin-Agonisten, erzielt. Die Verabreichung von Carbetocin an Versuchstiere mit einem Verhaltensmuster der Depression hatte antidepressive Wirkungen, die durch spezifische Verhaltensindizes (Schwimmen, Immobilitätszeit) aufrechterhalten wurden, ähnlich wie Imipramin, ein trizyklisches Antidepressivum . Gleichzeitig weisen klinische Studien auf mögliche positive Auswirkungen der Oxytocin-Verabreichung bei anderen psychiatrischen Erkrankungen wie Angstzuständen, Schizophrenie, Autismus, Drogenabhängigkeit oder Magersucht hin, wie oben in der Arbeit erwähnt.
Oxytocin und psychosomatische Manifestationen bei affektiven Störungen
Somatische Manifestationen affektiver Störungen sind extrem häufig mit psychischen Symptomen verbunden. Praktisch jedes Organ mit vegetativer Innervation kann Veränderungen aufweisen, die emotionale Störungen widerspiegeln. So können bei Depressionen oder Angstzuständen neurologische, respiratorische, kutane, muskuläre, urogenitale, kardiovaskuläre oder Verdauungssymptome auftreten.
In Bezug auf Schlafstörungen gibt es Hinweise darauf, dass Oxytocin hypnotische Wirkungen haben kann. Der Zusammenhang zwischen Oxytocin und Schlaf könnte durch die HPA-Achse erklärt werden. In einer Studie wurden die Tierprobanden unter Stressbedingungen versetzt und erhielten intrazerebroventrikulär Oxytocin und einen Oxytocin-Antagonisten. Dies führte zu einer Veränderung des Schlafmusters, indem der REM-Schlaf verringert und die neuronale Aktivität erhöht wurde, wobei hochfrequente Wellen auf dem Elektroenzephalogramm aufgezeichnet wurden. Auf der anderen Seite führte die Verabreichung hoher Oxytocin-Dosen zu einer verminderten Bewegungsaktivität bei Versuchstieren. Wenn Oxytocin in relativ niedrigen Dosen verabreicht wurde, beobachteten die Forscher auch bei Tieren eine anxiolytische Wirkung Die Studien berichten über die Ergebnisse, die vom Vorhandensein oder Fehlen von Stress abhängen, was den Zusammenhang zwischen dem Oxytocin-System und Stress bestätigt und gleichzeitig auf eine mögliche Beteiligung von Oxytocin an Schlafveränderungen bei Depressionen hindeutet.
In Bezug auf Appetit, Gewichtsverlust und Gewichtszunahme stützen Daten aus neueren Studien, die Oxytocin mit Magersucht in Verbindung bringen, die Vorstellung, dass Oxytocin, das höchstwahrscheinlich durch Leptin stimuliert wird, eine magerexigene Rolle spielen könnte, indem es die Nahrungsaufnahme verringert, den Energieverbrauch erhöht und das Gesamtkörpergewicht reduziert. Leptin, ein Hormon, das in Adipozyten und in geringerem Maße vom Dünndarm produziert wird, könnte bestimmte Oxytocin-Neuronen im paraventrikulären Nucleus hypothalamus stimulieren und eine Abnahme des Körpergewichts bewirken, indem es die Nahrungsaufnahme hemmt und den Energieverbrauch erhöht. Studien zeigen, dass dieser Effekt über den Kern des Solitärtrakts vermittelt wird, was die Idee unterstützt, dass Oxytocin die Wirkung von Leptin beeinflusst. Bei der Verabreichung von Oxytocin wurde eine verminderte Nahrungsaufnahme beobachtet, während die Verabreichung eines Oxytocin-Antagonisten mit einer Erhöhung der Nahrungsaufnahme verbunden war . Klinische Studien haben die Bedeutung von Oxytocin bei Anorexia nervosa untersucht und unterschiedliche Muster der Oxytocin-Sekretion in Abhängigkeit vom Vorhandensein oder Fehlen von Nahrungsreizen gezeigt. Während des Fastens sinkt der Oxytocinspiegel bei magersüchtigen Patienten, während es im Rahmen der Nahrungsaufnahme bei Patienten mit Magersucht im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung zu einem signifikanten Anstieg der Oxytocinspiegel kommt .
Genetische Studien haben auch gezeigt, dass es sowohl im Oxytocinrezeptor-Gen als auch im Oxytocin-Gen einen Nukleotid-Polymorphismus gibt, der mit Pathologien wie Hyperphagie, Anorexie und Bulimie verbunden ist. Es wurden positive Korrelationen zwischen dem G-Allel des rs53576-Oxytocin-Rezeptors und Bulimie identifiziert. Somit hatten Patienten mit einem G-Allel einen höheren Wert im Verhaltenshemmungssystem . Unterschiede in einigen psychologischen Merkmalen wurden mit Veränderungen des Oxytocin-Rezeptor-Gens bei gesunden Personen in Verbindung gebracht. Das gleichzeitige Vorhandensein von Anorexie und einem der A-Allele für zwei Einzelnukleotid-Polymorphismen im Oxytocin-Rezeptor-Gen (rs53576, rs2254298) bestimmte einen erhöhten Schweregrad der Essstörung, zusammen mit einer Zunahme der kognitiven Verzerrungen und der Verhaltensweisen, die sowohl mit der Ernährung als auch mit dem körperlichen Erscheinungsbild verbunden sind. Die Oxytocin-Rezeptor-Polymorphismen können ein nützlicher Endophänotyp sein, der für die Behandlung von Anorexia nervosa relevant ist
Die sexuelle Funktion ist eine weitere signifikante somatische Veränderung bei Depressionen. In Bezug auf die sexuelle Funktion berichten depressive Patienten über sexuelle Dysfunktion in jeder Phase des sexuellen Reaktionszyklus, beginnend mit Erregung, Plateau-Phase, Orgasmus und Auflösung sowohl bei Männern als auch bei Frauen . Auf der anderen Seite ist bekannt, dass Oxytocin eine wichtige Rolle im Fortpflanzungsverhalten spielt, das sowohl das Sozialverhalten zum Aufbau als auch zur Aufrechterhaltung von Beziehungen umfasst. Es gibt mehrere Studien über den Zusammenhang zwischen Oxytocin und sexueller Funktion, wobei einige Autoren eine direkte Beteiligung von Oxytocin an der Erektion des Penis feststellen. So behauptet eine 2011 veröffentlichte Übersichtsarbeit, dass Oxytocin eine zweiphasige Wirkung auf die Erektion hat. Mit anderen Worten, auf der zentralen Ebene hat es eine pro-erektile Wirkung, während Oxytocin auf der peripheren Ebene die Erektion hemmen kann. In Bezug auf die nächsten Phasen des sexuellen Reaktionszyklus wird angenommen, dass Oxytocin die Ejakulation, die postejakulatorische Abschwellung und die Refraktärphase nach dem Orgasmus vermittelt. Mögliche therapeutische Wirkungen, die auf das zentrale Oxytocin-System abzielen, könnten ein neues Ziel bei der Entwicklung einer Therapie zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sein, während die intrakavernöse Oxytocin-Injektion eine wirksame Therapie für Priapismus sein kann . Die Rolle von Oxytocin bei der sexuellen Funktion, zumindest in Verbindung mit Depressionen, ist jedoch noch nicht gut verstanden.
Das Reizdarmsyndrom ist eine extrem häufige Verdauungsstörung, die mit Depressionen und Angstzuständen einhergeht. Das Reizdarmsyndrom wird klinisch durch wiederkehrende Verdauungssymptome mit Bauchschmerzen, Veränderungen der Häufigkeit und Konsistenz des Stuhls, Blähungen, Verdauungstenesmus (das Gefühl eines zwingenden Stuhlgangs mit unvollständigem Stuhlgang), Durchfall oder Verstopfung beschrieben. Psychosozialer Stress spielt eine wichtige Rolle bei der Ätiopathogenese des Reizdarmsyndroms, und Patienten berichten häufig über psychische Symptome. Diese Symptome sind entweder depressiv (Erschöpfungsgefühl, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Magersucht, geringes Selbstwertgefühl, Entmutigung) oder ängstlich (Nervosität, Angstzustände, obsessives Grübeln und Panikattacken). Die Prävalenz der Co-Assoziation zwischen dem Reizdarmsyndrom und einer psychischen Störung ist sehr hoch, variiert aber stark zwischen 38% und 100%
Die Wahrnehmung von Schmerz ist zwischen Individuen nicht gleich, selbst wenn sie den gleichen Reiz anwenden, und die Wahrnehmung von Schmerz wird durch den psychischen Zustand beeinflusst. Durch diese starke Verbindung zwischen Gehirn und Darm können psychosoziale Faktoren wie Emotionen, Persönlichkeitsmerkmale und verschiedene psychosoziale Stressoren die Reaktion des Verdauungssystems auf diese Faktoren gemäß dem bio-psychosozialen Modell beeinflussen, das die Hypothalamus-Hypophysen-Achse durch Cortisol umfasst. Es gibt komplexe Wechselwirkungen zwischen lokalen Darmfaktoren (wie Entzündungen, oxidativem Stress und Dysbiose) und dem vegetativen Nervensystem. Methoden zur Stresskontrolle führen zu einer Verbesserung der Verdauungsfunktion, und Antidepressiva können bei der Therapie des Reizdarmsyndroms nützlich sein. Die Zusammenhänge zwischen dem Reizdarmsyndrom und psychiatrischen Störungen sind äußerst wertvoll, da sie die Entwicklung neuer Therapien für das Reizdarmsyndrom erleichtern könnten
Der Zusammenhang zwischen Oxytocin und Cortisol im Reizdarm beinhaltet überwiegend endogene stressbedingte Mechanismen, die in einem Stresskontext aktiviert werden. So wird eine Reihe von biologischen Reaktionen ausgelöst, die letztendlich zur Freisetzung von Cortisol in den systemischen Kreislauf führen. Das Oxytocin-System moduliert die Wirkung von Cortisol und verhindert teilweise seine negativen Folgen, wie z. B. auf der Verdauungsebene, wo Oxytocin die Wirkung von Cortisol teilweise blockieren könnte. Die Tatsache, dass Oxytocin auf den Verdauungstrakt wirkt, wird auch durch das Vorhandensein von Oxytocin und seinen Rezeptoren im gesamten Verdauungstrakt und insbesondere im Darm belegt. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass intestinale Myoepithelzellen Oxytocin-Rezeptoren exprimieren, die vor Toxinen wie Entzündungen oder freien Radikalen schützen . Es scheint, dass Oxytocin auch an der Aufrechterhaltung der Integrität und Homöostase beteiligt sein kann, da sich anatomisch gesehen die Proteine, die die Enterozytenproliferation regulieren, in der Nähe von Oxytocinrezeptoren befinden. Die Tatsache, dass sich Oxytocinrezeptoren an der Verbindungsstelle zwischen den Enterozyten befinden, könnte ein Argument für die Idee sein, dass die Funktion zur Regulierung der Darmpermeabilität Oxytocin beinhalten könnte . Diese Daten aus der Literatur bieten einen wichtigen Zusammenhang zwischen Oxytocin, Cortisol und dem Reizdarmsyndrom, was darauf hindeutet, dass Oxytocin eine schützende Rolle für das Verdauungssystem spielen könnte.
Schlussfolgerungen
Risikofaktoren für psychiatrische Störungen sind Variablen, die mit der erhöhten Wahrscheinlichkeit für psychische Erkrankungen verbunden sind. Solche Risikofaktoren müssen in einer Lebensphase vorhanden sein und können das Risiko einer unmittelbaren oder späteren Entwicklung einer psychiatrischen Störung bergen. Viele dieser Faktoren sind biologischer Natur; Einige sind fest, wie z. B. genetische Vulnerabilität, oder schwer zu beeinflussen, wie Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen, Hirnverletzungen oder Infektionen, während andere psychosozial sind und Veränderungen unterliegen. Oxytocin könnte mit seiner Verbindung zu den wichtigsten Neurotransmittersystemen ein wichtiger Kandidat für die Milderung einiger der Risikofaktoren sein. Die indirekte Rolle, die Oxytocin bei der Regulierung anderer Neurotransmitter, der Interpretation verschiedener Lebensereignisse und der Anpassung der individuellen Stressreaktion spielt, könnte bedeuten, dass eine neue Behandlungslinie zur Verhinderung der Entwicklung psychiatrischer Störungen für die Forschung zugänglich wird. Es wurde festgestellt, dass Essstörungen mit Oxytocin durch Leptin im Falle von Magersucht oder durch Veränderungen der Oxytocinrezeptorgene in Verbindung gebracht werden, wie bei Bulimie und Magersucht, was die Idee fördert, dass Oxytocin in der Behandlung eingesetzt werden könnte. Auch die direkte Verbindung mit der HPA-Achse mit der Modulation von Cortisol und anderen Zytokinen bei der Stressreaktion könnte Oxytocin als Option zur Behandlung des Reizdarmsyndroms nach vorne bringen.
Die Verbindung mit Dopamin deutet darauf hin, dass Oxytocin in einer Vielzahl von Therapien eingesetzt werden könnte, die sich auf Sucht, Motivation, Ernährung, Überleben und sexuelle Aktivität auswirken. Darüber hinaus könnte die Verbindung mit dem serotoninergen System einen positiven Einfluss auf die Behandlung mit Antidepressiva als Adjuvans oder bei der Aufrechterhaltung der Symptomremission oder als Monotherapie haben. So könnte Oxytocin eine praktikable Alternative bei der Behandlung von Angstzuständen, Depressionen, Drogenabhängigkeit oder sogar Schizophrenie und Autismus werden.
Die intranasale Verabreichung von Oxytocin-Analoga kann gegenüber anderen Wegen im Vorteil sein, wenn die Blut-Hirn-Schranke oder eine zunehmende endogene Oxytocinfreisetzung berücksichtigt wird. Die vielfältigen Rollen, die Oxytocin im psychiatrischen Bereich spielt, müssen weiter untersucht werden, um eine solide Basis für zukünftige Behandlungsalternativen zu schaffen. Die potenziellen therapeutischen Anwendungen von Oxytocin sind von großer Bedeutung für die Prävention, Behandlung und Erhaltung der psychischen Gesundheit.
Die Modulation von emotionalem und sozialem Verhalten durch Oxytocin-Signalgebung im limbischen Netzwerk
1Zentrum für Neurowissenschaften, New York University, New York, NY, Vereinigte Staaten,Abteilung für Neurobiologie und Verhalten, Medizinische Fakultät, Stony Brook University, Stony Brook, NY, Vereinigte Staaten
Neuropeptide können in neuronalen Netzwerken eine Volumenmodulation ausüben, die für eine gut kalibrierte und fein abgestimmte Regulation sorgt, die von den sensorischen und verhaltensbezogenen Kontexten abhängt. Zum Beispiel lösen Oxytocin (OT) und Oxytocin-Rezeptor (OTR) ein Signalmuster aus, das intrazelluläre Kaskaden, synaptische Plastizität, Genexpression und Netzwerkregulation umfasst, die zusammen das Signal-Rausch-Verhältnis für sensorisch abhängigen Stress/Bedrohung und soziale Reaktionen erhöhen. Die Aktivierung von OTRs in emotionalen Schaltkreisen im limbischen Vorderhirn ist notwendig, um Stress-/Bedrohungsreaktionen zu erwerben. Wenn emotionale Erinnerungen abgerufen werden, fungieren OTR-exprimierende Zellen als Torwächter der Wahl/Diskriminierung der Bedrohungsreaktion. Die OT-Signalgebung wurde auch mit der Modulation von Reaktionen in den neuronalen Schaltkreisen im limbischen Vorderhirn in Verbindung gebracht. In dieser Übersichtsarbeit beschreiben wir die zellulären und molekularen Mechanismen, die der Neuromodulation durch OT zugrunde liegen, und wie die OT-Signalgebung in spezifischen neuronalen Schaltkreisen und Zellpopulationen Stress/Bedrohung und soziales Verhalten vermittelt. OT und nachgeschaltete Signalkaskaden sind stark an neuropsychiatrischen Störungen beteiligt, die durch emotionale und soziale Dysregulation gekennzeichnet sind. Daher kann ein mechanistisches Verständnis der nachgelagerten zellulären Effekte der OT in relevanten Zelltypen und neuronalen Schaltkreisen dazu beitragen, effektive Interventionstechniken für eine Vielzahl von neuropsychiatrischen Erkrankungen zu entwickeln.
Einleitung
Das hochkonservierte Neuropeptid Oxytocin (OT), das für seine Rolle im Fortpflanzungsverhalten bekannt ist, ist ein Schlüsselmodulator der neuronalen Aktivität in einem verteilten Netzwerk von Zellen innerhalb des limbischen Vorderhirns. Die OT-Modulation des limbischen Vorderhirnnetzwerks ist entscheidend für die Vermittlung von Verhaltens- und physiologischen Reaktionen auf innere und äußere Reize – prominent dazu gehören aversive Stress/Bedrohung und appetitive soziale Exposition. Ein breites Spektrum von Verhaltensweisen, die durch OT moduliert werden, umfasst die bedrohungs- und/oder stressinduzierten Abwehrreaktionen wie Erstarren und proaktive Bewältigung sowie durch soziale Exposition hervorgerufene Verhaltensweisen wie soziale Interaktion, Aggression, Paarung und mütterliche Fürsorge (Carter, 1998; Ferguson et al., 2000; Mantella et al., 2003; Pedersen et al., 2006; Neumann, 2008; Bartz et al., 2011). Die OT-Modulation ist wichtig, um emotionalen und sozialen Verhaltensweisen Bedeutung zu verleihen (Carter, 1998; Ferguson et al., 2000; Ciocchi et al., 2010; Bartz et al., 2011; Knobloch et al., 2012; Hasan et al., 2019). Es wird angenommen, dass die pleiotropen Effekte der OT auf diese Verhaltensweisen durch kaskadierende molekulare Signalübertragung in spezifischen neuronalen Schaltkreisen im gesamten Gehirn gesteuert werden
Oxytocin (OT) bindet fast ausschließlich an seinen membrangebundenen Oxytocin-Rezeptor (OTR), bei dem es sich um einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor handelt, der sich mit einem von mehreren G-Proteinen verbinden kann, die in einem zellulären Kontext und auf schaltkreisspezifische Weise unterschiedliche physiologische Reaktionen stromabwärts der OT-OTR-Interaktion vermitteln (Tomizawa et al., 2003; Wang und Hatton, 2007; Lin et al., 2012; Chini et al., 2017). Die Kenntnis verschiedener Signalwege, die den kontext- und erfahrungsabhängigen Verhaltensreaktionen zugrunde liegen, die durch OT induziert werden, ist entscheidend für das Verständnis der Heterogenität der nachgelagerten Effekte, die durch OT im limbischen Vorderhirn ausgelöst werden. Die entscheidende Herausforderung in der Oxytocin-Forschung besteht darin, kausale Zusammenhänge zwischen dem spezifischen Verhaltenseffekt und den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen und Schaltkreisen herzustellen. Das Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, einen Rahmen für die Rolle zu schaffen, die OT bei der Modulation physiologischer Reaktionen spielt, die für emotionale und soziale Verhaltensweisen auf verschiedenen Ebenen der Organisation relevant sind – von der Signalübertragung innerhalb von Zellen bis hin zu spezifischen Zelltypen und neuronalen Schaltkreisen, basierend auf Nagetierstudien. Wir beschreiben hier die zellulären und molekularen Mechanismen, die der Neuromodulation durch Oxytocin zugrunde liegen, und wie die OT-Signalübertragung in spezifischen neuronalen Schaltkreisen im limbischen Vorderhirn emotionale und soziale Verhaltensweisen vermittelt. Angesichts der Vielzahl modulatorischer Effekte, die OT auf komplexe Verhaltensweisen bei Menschen und Tiermodellen ausübt, diskutieren wir, wie die OT-Signalübertragung ein Hauptaugenmerk für das Verständnis der Pathophysiologie und des therapeutischen Potenzials bei neuropsychiatrischen Erkrankungen war.
Oxytocin-Signalübertragung in Zellen
Bei Säugetieren wird OT im Hypothalamus synthetisiert, insbesondere im paraventrikulären Kern (PVN), im supraoptischen Kern (SON) und in den akzessorischen magnozellulären Kernen (AN) (Stoop, 2012). OT wird aus diesen Zellkernen als Neurohormon freigesetzt, das sowohl parakrine als auch synaptische Funktionen hat; Daher hat die Oxytocinfreisetzung einen dualen Mechanismus, der verschiedene kortikale und subkortikale Regionen erreicht, in denen der Oxytocinrezeptor (OTR) exprimiert wird (Jiménez et al., 2015; Mitre et al., 2016; Jurek und Neumann, 2018). Die Freisetzung von OT aus PVN und SON über axonische Fasern stimuliert zahlreiche Gehirnregionen, die die OTR exprimieren (Knobloch et al., 2012; Mitre et al., 2016) und ermöglicht neben der Volumentransmission auch die präzise zeitabhängige, lokale Regulation seiner Basalniveaus (Landgraf und Neumann, 2004). Neben der axonalen Freisetzung wird die kalziumabhängige Freisetzung von OT aus Dendriten durch Vesikel ausgelöst, die für eine aktivitätsabhängige Freisetzung vorbereitet sind, was zu einer funktionellen Reorganisation der neuronalen Netzwerke führen könnte, die das OTR beherbergen, wodurch ein Substrat für nachhaltige Effekte geschaffen wird (Ludwig et al., 2002).
Oxytocin bindet an seinen verwandten Rezeptor, den Oxytocin-Rezeptor
Die verschiedenen Wirkungen, die von OT ausgeübt werden, werden über seinen einzigen Rezeptor kanalisiert, den Oxytocin-Rezeptor (OTR), der zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehört. In seltenen Fällen kann OT auch an den Rezeptor des eng verwandten Nonapeptids Vasopressin binden, wenn auch mit geringerer Affinität (Wang und Hatton, 2007). Die OTR wird in verschiedenen Zellpopulationen innerhalb eines verteilten Netzwerks im Gehirn exprimiert und bindet OT mit einer Affinität von etwa 1–10 nM (Chini et al., 2017). Dieser Zelloberflächenrezeptor leitet das OT-Signal intrazellulär weiter und kann so auf verschiedene Zellfunktionen wirken. Es gibt mehrere gut etablierte Signalwege stromabwärts von OT-OTR-Interaktionen, die auf der Ebene von Gehirnregionen, Zellen und Molekülen variieren, die an anderen Ergebnissen dieser Interaktionen beteiligt sind. Die kontextabhängige Signalübertragung ist für die Variabilität der OTR-Aktivität von zentraler Bedeutung, daher ist es wichtig zu verstehen, wie der zelluläre Kontext die OT-vermittelte Aktivierung verschiedener intrazellulärer Signalkaskaden und die Rekrutierung zusätzlicher Signalpartner beeinflusst. Auf der zeitlichen Skala sind die physiologischen Wirkungen, die Oxytocin ausübt, sowohl unmittelbar als auch langanhaltend. Die unmittelbare Wirkung von Oxytocin kann auf die spezifische Signalkaskade zurückgeführt werden, die es aktiviert und die zu biochemischen Veränderungen führt. Die anhaltenden Effekte der OT sin<d hingegen auf ihre relativ lange Halbwertszeit und die kaskadierenden intrazellulären Botenstoffe zurückzuführen, die zu einer veränderten Genexpression führen (Ludwig und Leng, 2006). Darüber hinaus kann OT Mitglieder der Rezeptor-Tyrosinkinase-Familie – TrkB – transaktivieren, die ein Rezeptor für den vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktor (BDNF) (Mitre et al., 2022) und den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) (Lin et al., 2012) ist. Die OT-vermittelte TrkB-Transaktivierung führt zu einer Clusterbildung des Gerüstproteins Gephyrin und vermittelt inhibitorische Reaktionen. Darüber hinaus deuten In-vitro- und In-vivo-Daten darauf hin, dass G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, einschließlich OTR, Heterodimere mit anderen mehreren G-Protein-gekoppelten Rezeptoren bilden können, darunter Dopamin D1 und D2, Serotonin 2C, Orexin und Melanocortin-3-Rezeptoren (MCR3), was mögliche Mechanismen für seine vielen physiologischen Wirkungen darstellt (Ringuet et al., 2021).
Oxytocin- und G-Protein-Signalgebung
Der Oxytocin-Rezeptor (OTR), ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, bindet an nachgeschaltete Kupplungspartner, die als G-Proteine bezeichnet werden und drei Untereinheiten enthalten – α, β und γ (Kamato et al., 2015). Während alle drei Untereinheiten entscheidend sind, wird die Spezifität der nachgeschalteten Signalübertragung im Allgemeinen durch die beteiligte α Untereinheit übertragen, die Gαq, Gαs, Gαi und andere sein kann. Es wurde gezeigt, dass OTRs an Gαq- und Gαi/o-Subtypen von G-Proteinen koppeln, die gegensätzliche Auswirkungen auf die zelluläre Aktivität und die cAMP-Häufigkeit haben. Ein wichtiger Faktor bei der Bestimmung des G-Protein-Kupplungspartners von OTR ist die Oxytocin-Konzentration. Bei einer niedrigen Konzentration von OT (∼ 2 nM) ist Gαq der Partner der Wahl, während bei einer hohen OT-Konzentration von ∼90 nM OTR an GαoB gekoppelt ist. Zu den Kopplungspartnern für die intermediären Konzentrationen von OT (11 nM – 62 nM) gehören Gαi3, GαoA, Gαi1 und Gαi2 (Busnelli et al., 2013).
Von physiologischer Relevanz ist, dass OTR überwiegend an die Untereinheit Gαq/11 koppelt. Nach der Gαq/11-Kopplung stimuliert OTR die intrazelluläre Calcium (Ca2+)-Mobilisierung durch einen Phospholipase C (PLC)-abhängigen Mechanismus (Park et al., 1998; Gutkowska und Jankowski, 2012). PLC stimuliert die Hydrolyse des Phospholipids Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat (PIP2) zu Diacylglycerin (DAG), wodurch wiederum die Proteinkinase C (PKC) und Inositol 1,4,5-trisphosphat (IP3) aktiviert werden. Diese Kaskade molekularer Signalübertragung stimuliert die Freisetzung intrazellulärer Ca2+-Speicher über IP3-Rezeptoren und aktiviert auch andere Ca2+-aktivierte Kinasen (Thibonnier et al., 1999; Viero et al., 2010). Es gibt jedoch eine große Heterogenität auf der Ebene des physiologischen Ergebnisses der OT-OTR-Aktivierung. Zum Beispiel führt in neuronalen Zellen eine Erhöhung derCa2+-Konzentration zur Bildung vonCa2+-Calmodulin-Komplexen, die dann neuronale Isoformen der Stickstoffmonoxid (NO)-Synthase aktivieren. NO wiederum regt die lösliche Guanylatcyclase zur Produktion von cGMP an. In neurosekretorischen Zellen reguliert ein steigender Ca2+-Spiegel ihr Feuermuster, wodurch die zelluläre Erregbarkeit moduliert und die Transmitterfreisetzung durchgeführt wird (Gimpl und Fahrenholz, 2001). Darüber hinaus können erhöhte Ca2+-Spiegel Veränderungen in der Genexpression induzieren, sowohl auf der Ebene der Transkription als auch der Proteinsynthese (Translation). Gβ γ-Untereinheiten, die an OTR gekoppelt sind, sind überwiegend an den peripheren Wirkungen des Neuropeptids beteiligt (Hoare et al., 1999; Zhong et al., 2003). In Neuronen sind diese Untereinheiten jedoch an der Modulation der elektrischen Aktivität beteiligt, einschließlich dissoziierter Hippocampus-Neuronen (Blumenstein et al., 2004) sowie des Hirnstamms und des Rückenmarks (Yevenes et al., 2003).
Die Kopplung des Oxytocin-Rezeptors (OTR) an verschiedene G-Proteine bewirkt je nach zellulärem Kontext unterschiedliche Effekte. Ganzzell-Patch-Clamp-Aufzeichnungen aus dem supraoptischen Kern in Hirnschnitten haben gezeigt, dass OT eine Gαq/11-vermittelte Kalziummobilisierung induziert, auf die eine anschließende Verringerung der Spike-Frequenz als Reaktion auf die fortschreitende Erhöhung der OT-Konzentration folgt (Wang und Hatton, 2007). In ähnlicher Weise erhöht OT im Mittelhirn direkt die Feuerungsrate von Dopamin-Neuronen im ventralen tegmentalen Bereich (VTA), was mit dem Konzept übereinstimmt, dass OTR primär an das Gαq/11-Protein gekoppelt ist (Xiao et al., 2017). Primäre Kleinhirnneuronen zeigen eine OT-vermittelte Modulation der Spiegel von Neurexin und Neuregulin. Dies beinhaltet die Regulation von Rho-GTPasen und OTR-Kopplung mit Gαq/11 (Zatkova et al., 2016). Schließlich wurde in der GN11-Zelllinie, die von olfaktorischen Neuronen abgeleitet ist, gezeigt, dass die OTR-Kopplung an Gαq die nach innen gerichteten gleichgerichteten Kalium K + (IRK)-Ströme verringert, jedoch im Gegensatz dazu beinhaltet der gegenteilige Effekt der Erhöhung von K + die OTR-Kopplung an Gαi/o in einer anderen Subpopulation (Gravati et al., 2010). Somit bestimmt die intrazelluläre OTR-Kopplung an spezifische G-Proteine die zelluläre Reaktion und Aktivität auf die OT-OTR-Bindung.
Oxytocin und Synapsendynamik
Die Wirkung von OT auf die synaptische Aktivität und die Synapsenbildung ist gut belegt (Bakos et al., 2018). Neurologische Entwicklungsstörungen, einschließlich Autismus-Spektrum-Störungen, weisen verschiedene Synaptopathien auf, die sich mit einer mangelhaften Oxytocin-Signalgebung äußern (Bakos et al., 2015). Zu den vielfältigen Eigenschaften von Synapsen, die durch OT moduliert werden, gehören die Synapsenbildung (Blumenstein et al., 2004), die Synapsenstabilisierung (Lestanova et al., 2016), die Synapsenzahl (Ripamonti et al., 2017) und die synaptische Übertragung (Jo et al., 1998). Eine gestörte Synaptogenese und Synapsenfunktionalität kann zu einer Beeinträchtigung der neuronalen Konnektivität, der Schaltkreisbildung und der Stabilität führen (Zatkova et al., 2016). OT moduliert synaptische Merkmale, indem es auf lokale synaptische Stellen einwirkt und kontextabhängige Signalkaskaden induziert. An der präsynaptischen Membran führt die Aktivierung von OTR zu einer erhöhten intrazellulären Ca2+-Konzentration, was zu einer erhöhten Neurotransmitterfreisetzung führen kann (Bakos et al., 2018). Dieser Anstieg von Ca2+ könnte auf die Gα q-vermittelte Aktivierung der Phospholipase-C zurückzuführen sein, die zu einer durch den Inositol-1,4,5-Trisphosphatrezeptor (IP3R) induzierten Kalziumfreisetzung aus intrazellulären Quellen führt (Lambert et al., 1994) und durch Hemmung der Kalium-Kir7.1-Kanäle, die den Kalziumeintritt durch den spannungsabhängigen Kalziumkanal induziert (York et al., 2017).
Oxytocin moduliert die langfristige synaptische Plastizität und Proteinsynthese
Oxytocin übt seine Wirkung auf emotionales Verhalten aus, indem es konvergierende Signalwege im paraventrikulären Kern rekrutiert, die die entstehende Proteinsynthese fördern (Blume et al., 2008; Knobloch et al., 2012), innerviert zum Beispiel die zentrale Amygdala, wo OTR-exprimierende Neuronen nach proaktiver Bewältigung, Bedrohungskonditionierung und Gefrierreduktion eine höhere synaptische Stärke exprimieren (Terburg et al., 2018). Die Proteinsynthese ist auf der Ebene der Initiation und der Elongation streng reguliert (Shrestha und Klann, 2022). OT fördert die Translationselongation durch Aktivierung des eukaryotischen Elongationsfaktors 2 (eEF2) sowohl in einer hypothalamischen Zelllinie als auch in vivo innerhalb des PVN (Martinetz et al., 2019). Die Proteinsynthese ist für eine langfristige synaptische Plastizität erforderlich, bei der es sich um eine anhaltende Veränderung der synaptischen Stärke handelt, die sich entweder als Langzeitpotenzierung (LTP) oder als Langzeitdepression (LTD) manifestiert. Es wurde gezeigt, dass OT beide Formen der synaptischen Plastizität in Abhängigkeit von der Gehirnregion beeinflusst. In der medialen Amygdala (MeA) verstärkt OT die LTD-Induktion in den Afferenzen des akzessorischen Riechkolbens (AOB) stark (Gur et al., 2014). Im Hippocampus der Ratte ist OT an der Aufrechterhaltung des LTP beteiligt, das durch tetanische Stimulation in der CA1-Region induziert wird. Diese Wirkung von Oxytocin wird über zwei Signalwege ausgeübt – der erste Signalweg beinhaltet den konventionellen Gαq/11-gekoppelten Phospholipase C-Signalweg, während der zweite Signalweg transaktivierte EGFR (Wang, 2016) nachgeschaltete Signalwege beinhaltet, die durch die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K), die extrazelluläre signalregulierte Kinase 1/2 (ERK1/2) und das Säugetierziel des Rapamycin-Komplexes I (mTORC1) vermittelt werden (Tomizawa et al., 2003; Lin et al., 2012). Wichtig ist, dass die OTR-vermittelte Verstärkung von LTP von der Synthese neuer Proteine abhängt (Lin et al., 2012), was darauf hindeutet, dass OT lang anhaltende Auswirkungen auf die zelluläre Physiologie auslöst – was besonders relevant für langfristige soziale und bedrohungsbezogene Erinnerungen ist.
Limbisches Oxytocin-Signalnetzwerk im Vorderhirn bei Stress-/Bedrohungsreaktionen
Oxytocin-Oxytocin-Rezeptor-Interaktionen (OT-OTR) vermitteln einen neuromodulatorischen Einfluss auf spezifische neuronale Motive im emotionalen limbischen Vorderhirn für den Erwerb und die Expression von Stress-/Bedrohungsreaktionen (Abbildung 1B). Die OT-Modulation erfüllt die wichtige Funktion der Feinabstimmung der Salienz der neuronalen Netzwerkaktivität und erleichtert hauptsächlich die GABA-abhängige Erhöhung des Signal-Rausch-Verhältnisses (Owen et al., 2013; Mitre et al., 2016; Oettl et al., 2016; Tirko et al., 2018), obwohl seine Rolle bei der glutamatergen und Astrozytenmodulation kürzlich untersucht wurde (Tirko et al., 2018; Wahis et al., 2021). Dies kann auf der Ebene des Verhaltens anhand eines differentiellen Bedrohungskonditionierungsparadigmas demonstriert werden, bei dem Tiere zwei verschiedenen auditiven Reizen ausgesetzt sind, von denen einer mit der Unmittelbarkeit eines Fußschocks (d.h. einer Bedrohung) verbunden ist und der andere Sicherheit vorhersagt. Die Pawlowsche Bedrohungskonditionierung erzeugt eine reizvolle Einfrierreaktion auf bedrohungsprädiktive Reize, während instrumentelle signalisierte aktive Vermeidung zu signalisierten Vermeidungsreaktionen führt, die gegenüber dem Einfrieren dominieren (LeDoux und Daw, 2018; Hasan et al., 2019). Die OT-Neuromodulation relevanter neuronaler Schaltkreise erleichtert die Unterscheidung zwischen Reizen, die Bedrohung bzw. Sicherheit vorhersagen. Unterstützt durch Humanstudien hat sich gezeigt, dass OT die adaptive Reaktion auf Bedrohungen erleichtert und maladaptive Angst reduziert, insbesondere in sozialen Kontexten (Janeček und Dabrowska, 2019; Triana-Del Río et al., 2019; van den Burg und Hegoburu, 2020) und vor allem durch seine OT, die weitreichende Axone freisetzt, die das limbische Vorderhirn spülen (Sofroniew, 1983; Knobloch et al., 2012). Obwohl die akute Aktivierung von OTR im Zentralnervensystem die Abschwächung lähmender Bedrohungsreaktionen (Einfrieren) fördert, lösen hohe Dosen von chronisch verabreichter OT angstähnliche Reaktionen aus (Peters et al., 2014). Dieser dosisabhängige Effekt kann durch die OT-Bindung an Arginin-Vasopressin-Rezeptoren (AVP) vermittelt werden, die mit erhöhter Angst in Verbindung gebracht wurden (Viviani et al., 2011; Jurek und Neumann, 2018).
Die Oxytocin (OT)-Signalgebung ist auch entscheidend für die physiologischen und verhaltensbezogenen Reaktionen auf verschiedene Arten von Stressoren, die grob in physische und psychische Stressoren eingeteilt werden können. Körperlicher Stress stellt potenziell lebensbedrohliche körperliche Schäden dar, wie z. B. elektrische Fußschocks und erzwungene Schwimmstressoren, während psychischer Stress die Erwartung von Schmerzen oder Bedrohungen beinhaltet, z. B. mütterliche Trennung, Immobilisierung, soziale Niederlage und Raub (Sandi und Haller, 2015). Abhängig vom Kontext und der Art des Stressors behindert OT entweder die bereits funktionierende Stressreaktion oder wird gleichzeitig mit dem Einsetzen eines Stressors freigesetzt, um das Ergebnis der Stressreaktion zu moderieren (Winter et al., 2021). OT-Signale in Hirnregionen innerhalb des limbischen Vorderhirnnetzwerks, einschließlich des paraventrikulären Thalamus, der Amygdala, des präfrontalen Kortex, des lateralen Septums und des Bettkerns der Stria terminalis, orchestrieren die Neuromodulation von Stress-/Bedrohungsreaktionen
Oxytocin wird während Stress-/Bedrohungsreaktionen vom paraventrikulären Kern freigesetzt
Oxytocin (OT) wird während oder unmittelbar nach akutem Stress aus dem PVN freigesetzt. Verfügbare Nagetiermodelle für Stress ahmen teilweise die stressinduzierten pathophysiologischen und Verhaltensänderungen nach, wie sie beim Menschen beobachtet wurden. Im akuten Modell wird der Stressor einmal und für kurze Zeit angewendet, während chronischer Stress die wiederholte Anwendung von Stressreizen über einen längeren Zeitraum beinhaltet (Daviu et al., 2019). Die OT-Modulation der Stressreaktion ist besonders deutlich in Perioden mit hohen endogenen OT-Werten, wie z. B. der peripartalen Periode (Slattery und Neumann, 2008). Während dieser Zeit reduziert OT die Spiegel des Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF) im PVN und im sympathischen Nervensystem als physiologische Reaktion auf arbeitsinduzierten Stress. Die CRF-Freisetzung in PVN ist der primäre Induktor der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA), die generalisierte Stressreaktionen aktiviert. Bei stillenden Frauen scheint beispielsweise der Anstieg der OT während der Stillzeit die anschließende stressinduzierte Sekretion von Kortikosteroiden (CORT) zu dämpfen (Cox et al., 2015). Die bidirektionale Flexion von OT und CRF im PVN könnte einem der OT-abhängigen neuronalen Mechanismen der Stresspufferung zugrunde liegen. Die zelluläre Architektur von PVN besteht aus magnozellulären und parvozellulären neurosekretorischen Zellen, die unterschiedliche Morphologie, elektrophysiologische Eigenschaften und Signalwege aufweisen. Während die magnozellulären PVN-Zellen zahlreiche Vorderhirnregionen innervieren und Neurohormone aus dem Hypophysenhinterlappen ins Blut abgeben, regulieren parvozelluläre neurosekretorische Zellen im PVN den Hypophysenvorderlappen über Projektionen zur medialen Eminenz. Der Beweis für eine direkte Interaktion zwischen dem OT- und dem CRF-System basiert auf der Beobachtung, dass parvozelluläre CRF-Neuronen im PVN OT, aber nicht OTR koexprimieren, während magnozelluläre CRF-Neuronen den CRF-Rezeptor (CRFR2), OT und OTR koexprimieren, so dass diese CRF-Neuronen auf OT-Freisetzung reagieren können und umgekehrt (Arima und Aguilera, 2000; Dabrowska et al., 2011).
Darüber hinaus moduliert die chronische Verabreichung von OT die Expression des crfr2-Gens, was zu einer Verringerung der CRFR2-Membranexpression und schließlich zu einem anxiogenen Phänotyp führt (Winter et al., 2021). Zu den weiteren anxiolytischen Mechanismen in der PVN im Zusammenhang mit OT gehören die Stimulation der Oxytocin-Sekretion über GABA-B-Rezeptoren (Marques de Souza und Franci, 2008) und die Aktivierung von OT-Neuronen über die Sekretion von Neuropeptid-S (Grund et al., 2017). Oxytocin erhöht auch die Schmerzschwelle und stimuliert verschiedene positive soziale Interaktionen (Rahm et al., 2002; Uvnäs Moberg et al., 2020). Während des Erwerbs von Cued Freeze Suppression und/oder Extinktion in Bedrohungskonditionierungsparadigmen induziert die koordinierte Freisetzung von OT und Glutamat aus bewässerten Bereichen, die von ihren axonalen Enden innerviert werden, die Netzwerkplastizität in relevanten Gehirnregionen, einschließlich der zentralen Amygdala, des präfrontalen Kortex, des lateralen Septums und des Bettkerns der Stria terminalis (BNST) (Knobloch et al., 2012; Hasan et al., 2019). Neuere Studien deuten stark darauf hin, dass die Konnektivität des PVN zu diesen Bereichen eine erfahrungsabhängige Kontrolle der Spike-Aktivität im PVN beinhaltet, wobei hypothalamische OT-Neuronen ein Gedächtnis-Engramm für die Extinktion erlernter Einfrierreaktionen darstellen (Hasan et al., 2019). Darüber hinaus führt eine wiederholte Exposition gegenüber OT zu lang anhaltenden Effekten, indem sie die Aktivität anderer Übertragungssysteme wie Dopamin beeinflusst, ein Mechanismus, der OT potenziell klinisch relevant macht. Interessanterweise hängt seine Funktion zur Modulation von Bedrohungsreaktionen vom Kontext und den internen Zuständen ab. OT-Signale können solche Reaktionen je nach Kontext, sozialem Umfeld und Hormonstatus entweder reduzieren oder verschlimmern (Bosch und Neumann, 2012).
Oxytocin moduliert Stress-/Bedrohungsreaktionen in der Amygdala
Der zentrolaterale Kern der Amygdala (CeL) ist an dem Erwerb, der Speicherung, der Expression und der Extinktion von bedrohungsabhängigen Erinnerungen beteiligt (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Duvarci et al., 2011; Fadok et al., 2017; Terburg et al., 2018; Winter et al., 2021) und die daraus resultierende physiologische Reaktion beim Abrufen dieser Erinnerungen: Einfrierverhalten (Ciocchi et al., 2010; Viviani et al., 2011; Whittle et al., 2021) oder adaptive signalisierte Vermeidung (Fadok et al., 2017; Terburg et al., 2018; van den Burg und Hegoburu, 2020). Zwei prominente neuronale Populationen in der CeL unterscheiden sich in ihrer Reaktivität auf bedrohungsprädiktive konditionierte Reize (CS): Eine Population zeigt exzitatorische (CeL-On), während die andere Population inhibitorische (CeL-Off) Reaktionen auf die CS nach Pawlowscher Bedrohungskonditionierung zeigt (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Duvarci et al., 2011). Darüber hinaus wurden diese Zelltypen genetisch identifiziert und mit Hilfe von Cre-driver-Linien bei Nagetieren manipuliert: Es wurde gezeigt, dass CeL-On-Zellen Somatostatin (Som+) exprimieren (Li et al., 2013; Penzo et al., 2015), und CeL-Off-Zellen entsprechen PKCδ + Neuronen, die wiederum den Oxytocin-Rezeptor exprimieren (Haubensak et al., 2010; Shrestha et al., 2020b). Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass CeL-Off (PKCδ +)-Neuronen unter Ausgangsbedingungen einen tonischen hemmenden Einfluss auf Zellen im Zentromedialkern (CeM), dem Ausgangskern der Amygdala, ausüben. Die Erregung von CeL-On (Som+)-Zellen während der CS würde zu einer Hemmung von CeL-Off-Neuronen führen, was zu einer Enthemmung der Einfrieren-Ausgangsneuronen innerhalb der CeM führt (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Fadok et al., 2017). Daher projizieren sowohl CeL-On- als auch CeL-Off-Neuronen auf das CeM und hemmen sich gegenseitig (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010). Eine alternative Sichtweise deutet jedoch auf ein höheres Maß an Komplexität für dieses Netzwerk hin, in dem die Verbindungen zwischen ähnlichen Neuronen stärker sind als die zwischen verschiedenen neuronalen Typen (Hunt et al., 2017). Sowohl CeL-Off (Som +) als auch CeL-On (PKCδ +) Synapsen sind nach Pawlowscher Bedrohungskonditionierung für die Expression von Einfrier- bzw. aktiven Vermeidungsreaktionen verstärkt (Li et al., 2013; Penzo et al., 2014; Terburg et al., 2018). Daher interagieren diese Zellpopulationen in einem Netzwerk mit gegenseitiger Hemmung und kodieren den Gedächtniserwerb mit Bedrohungs- und Sicherheitshinweisen differentiell, indem sie die zelluläre Translationslandschaft verändern (Shrestha et al., 2020b). In dieser Studie stört die Blockierung der De-novo-Proteinsynthese in CeL-PKCδ-Interneuronen den Erwerb und die Konsolidierung der langfristigen Hemmung der konditionierten Einfrierreaktion und der Bedrohungs-/Sicherheitsunterscheidung (Shrestha et al., 2020b,a). Umgekehrt behindert die Inaktivierung von Som + Neuronen den Erwerb von Einfrierreaktionen, während ihre optogenetische Aktivierung diese stimuliert. Dies deutet auch darauf hin, dass die Bedrohungskonditionierung den Wettbewerb zwischen sich gegenseitig hemmenden CeL-Neuronen-Subtypen stören kann (Li et al., 2013; Penzo et al., 2014).
Während OT auf verschiedene Subkerne der Amygdala einwirken kann, um eine Gefrierextinktion/-unterdrückung zu induzieren (Gunduz-Cinar et al., 2020), wurde der gut beschriebene Wirkmechanismus in der CeL durchgeführt – wo PKCδ + Zellen durch OT und Glutamat aus der PVN bzw. lateralen Amygdala (LA) stimuliert werden (Huber et al., 2005; Viviani et al., 2011; Terburg et al., 2018; Hasan et al., 2019). Die koordinierte Freisetzung von OT und Glutamat in CeL aktiviert CeL-Off (PKCδ +) Zellen und hemmt anschließend CeL-On (Som +) Zellen, was zu einer Abschwächung des konditionierten Einfrierens führt (Knobloch et al., 2012; Hasan et al., 2019; Wahis et al., 2021). Abgesehen von der OTR-Expression in PKCδ + inhibitorischen Zellen in CeL deuten neuere Berichte darauf hin, dass eine morphologisch unterschiedliche Subpopulation von Astrozyten in CeL OTR exprimiert und diese Zellen die anxiolytischen und positiven Verstärkungseffekte von OT stark vermitteln (Wahis et al., 2021). In Übereinstimmung mit diesem Mechanismus rettet die OTR + zelluläre Aktivierung in CeL das adaptive Vermeidungsverhalten bei Ratten, denen Inputs aus der basolateralen Amygdala entzogen wurden. Bei diesen Tieren zeigten elektrophysiologische Aufzeichnungen eine erhöhte α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA)-abhängige Konnektivität zwischen den LA- und CeL OTR+-Neuronen, nicht jedoch bei High-Avoidern, d.h. Tieren, die gelernt haben, eine unmittelbare Bedrohung zu vermeiden (Terburg et al., 2018). Diese Ergebnisse unterstreichen die Rolle der OT innerhalb der zentrolateralen Amygdala bei der Modulation divergenter Abwehrreaktionen in Abhängigkeit vom Kontext und Ton der Bedrohungs-/Sicherheitskontingenz (Ferretti et al., 2019).
Oxytocin moduliert Stress-/Bedrohungsreaktionen im präfrontalen Kortex
Die Aktivität neuronaler Netzwerke im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) von Nagetieren wurde mit dem Erwerb von Bedrohungsreaktionen und deren Extinktion in Verbindung gebracht. Entlang der dorsoventralen Achse ist der mPFC in zwei Subregionen unterteilt, die für die Bedrohungsreaktion entscheidend sind – den prälimbischen Kortex (PL) und den infralimbischen Kortex (IL). Während PL die Ausprägung des Einfrierens fördert, ist die IL an dessen Aussterben beteiligt (Milad und Quirk, 2002; Burgos-Robles et al., 2007; Sotres-Bayon und Quirk, 2010; Sierra-Mercado et al., 2011). Somit werden diese beiden Subregionen des mPFC während der Wahrnehmung von Bedrohung und Sicherheit unterschiedlich rekrutiert (Knapska et al., 2012; Kain, 2019). In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen unterscheiden sich die Neuronen im BLA-Projekt entweder in PL- und IL-Regionen und vermitteln den Erwerb bzw. die Extinktion des Einfrierens (Senn et al., 2014; Vogel et al., 2016). mPFC-Netzwerke sind auch für den Erwerb, die Expression und die Extinktion adaptiver Vermeidung durch GABAerge Modulation verantwortlich (Capuzzo und Floresco, 2020; Diehl et al., 2020).
Oxytocin (OT) spielt eine wichtige Rolle bei der Modulation der präfrontalen GABAergen Kontrolle der mPFC-Aktivität. Diese Funktion der OT in mPFC-Schaltkreisen ist entscheidend für das Löschen von defensiven Bedrohungsreaktionen (Einfrieren) bei Nagetieren und Menschen (Eckstein et al., 2015, 2019; Sabihi et al., 2017; Triana-Del Río et al., 2019). Unter den kortikalen Interneuronen wird OTR hauptsächlich in Som + Zellen im mPFC der Nagetiere exprimiert (Nakajima et al., 2014; Li et al., 2016), variiert die OTR-Expression jedoch je nach Geschlecht und Gehirnzustand. Zum Beispiel nimmt die OTR-Expression bei laktierenden Weibchen im Vergleich zu Jungfrauen oder männlichen Nagetieren zu (Mitre et al., 2016). Bei mPFC moduliert OTR Stressreaktionen in geschlechtsabhängiger Weise, hauptsächlich durch seine Interaktion mit der stressabhängigen CRF-Signalgebung (Li et al., 2016) und möglicherweise mit Sexualhormonen wie Östradiol (Gruene et al., 2015). Auch mit diesem Befund reduziert die OT-Signalgebung auf subregionenspezifische Weise angstähnliches Verhalten durch ihre Wirkung in PL, aber nicht in IL (Sabihi et al., 2014). Komplementär ist die Blockade der OTR bei PL bei laktierenden Muttertieren, nicht aber bei Jungfrauen. Dieser Mechanismus scheint GABA-abhängig zu sein, da die Verabreichung von OT in der PL mit einer erhöhten Aktivierung von GABA-Neuronen im selben Bereich einherging (Sabihi et al., 2017). Dieser Befund unterstützt die Beobachtung, dass OTR hauptsächlich von PL-SOM-Interneuronen exprimiert wird, was auch mit der Idee übereinstimmt, dass diese Zellpopulation für die Kontrolle der Unterscheidung affektiver Zustände bei Nagetieren verantwortlich ist (Scheggia et al., 2020).
Oxytocin moduliert Stress-/Bedrohungsreaktionen im Bettkern der Stria terminalis
Der Bettkern der Stria terminalis (BNST) liegt evolutionär und anatomisch nahe an der CeL. Von den BNST-Zelltypen besteht Typ III hauptsächlich aus OT-positiven GABAergen Neuronen. In diesem Bereich moduliert die OT adaptive Reaktionen auf Bedrohungen und schwächt ängstliche Reaktionen in Tiermodellen und Humanstudien über eine mögliche Interaktion mit dem CRF-System ab (Janeček und Dabrowska, 2019; Mosley et al., 2021). Die endogene OT regt BNST-Interneuronen an und hemmt CeL-gesteuerte BNST-Ausgangsneuronen durch die Freisetzung von GABA (Francesconi et al., 2021). Der oben erwähnte neuromodulatorische Mechanismus dient dazu, das Bedrohungsgedächtnis für einen diskreten Hinweis oder Orientierungspunkt (Einfrierverhalten) zu verbessern und genaue und schnelle adaptive Reaktionen auf die Bedrohung zu ermöglichen, z. B. bei stressinduzierter sozialer Vigilanz und adaptiver Vermeidung (Martinon und Dabrowska, 2018; Steinman et al., 2019; Duque-Wilckens et al., 2020).
Limbisches Oxytocin basiertes Oxytocin-Signalnetzwerk im Vorderhirn im Sozialverhalten
In addition to stress/threat responses, OT also plays a vital role in modulating social behaviors in rodents. Animals engage in a variety of social behaviors including social interaction, pair bonding, sexual behaviors, maternal care, and aggression (Jurek and Neumann, 2018). Among these behaviors, appetitive social behaviors toward a conspecific are determined using assays to measure social approach/avoidance, which refers to the animal’s tendency to engage in social interaction often in preference to exploring a non-social object. Motivation to engage in social approach/avoidance can be assessed as socially conditioned place preference (CPP). Social memory/recognition involves the initial sensing of a conspecific through sensory modalities followed by memory formation and recall of a previously encountered conspecific. Lastly, social threat-related responses to a conspecific involve identifying, recognizing a threat, and responding appropriately. There is compelling evidence that OT signaling plays an important role in mediating multiple aspects of social behaviors – encompassing social investigation, social motivation, social memory, and social threat.
Global manipulation of the OT system provides insight into its modulatory influence on social behaviors. Systemic administration of OT or OTR agonist (OT-A) increases time spent in social investigation and augments social preference in a social CPP task (Ramos et al., 2015; Sobota et al., 2015; Zhang et al., 2015; Kohli et al., 2019; Duarte-Guterman et al., 2020). Of note, this effect of OT is both sex-specific and age-dependent (Zhang et al., 2015; Dannenhoffer et al., 2018; Duarte-Guterman et al., 2020). Similarly, administration of an OTR antagonist decreases time spent in social investigation compared to vehicle-treated animals (Lukas et al., 2011). In a compelling study, investigators tested social discrimination in OT knockout (KO), OTR KO, and partial forebrain OTR KO mouse strains (OTR Fb KO). The transgenic subjects were all male mice of the C57BL/6J strain and tested with female Balb/c, C57BL/6J, and SW strains. Interestingly, OT KO and OTR KO mice showed impaired social memory in some strains and not others, whereas OTR Fb/Fb mice showed impaired social memory in all strains. This finding implies that OT plays a role in social recognition across different strains, who may exhibit distinct social cues and release diverse pheromones (Macbeth et al., 2009). While these studies elucidate the effects of the global OT system on social behaviors, brain region-specific manipulations of OT in the limbic forebrain have begun to reveal fascinating circuit mechanisms of this neuromodulator (Figure 1B and Table 1).
Die Oxytocin-Signalübertragung durch den Nucleus paraventricularis ist essentiell für das Sozialverhalten
Die Oxytocin (OT)-Signalübertragung im Hypothalamus von Nagetieren ist stark mit dem Sozialverhalten verbunden. Während OT von mehreren hypothalamischen Kernen synthetisiert wird, ist das PVN-OT-Netzwerk insbesondere an der sozialen Annäherung/Vermeidung und sozialen Anerkennung/Erinnerung beteiligt. Es wurde gezeigt, dass die Aktivität in OT-Neuronen im PVN während der sozialen Interaktion zunimmt (Hung et al., 2017). Darüber hinaus nahm die OT-mRNA-Häufigkeit in PVN bei Mäusen, die ein geringes Maß an sozialer Interaktion aufwiesen, im Vergleich zu Mäusen mit einem hohen Maß an sozialer Interaktion signifikant ab (Murakami et al., 2011). Diese Ergebnisse zeigen, dass die OT-Aktivität bei PVN positiv mit dem Sozialverhalten korreliert. Wie bereits erwähnt, führt chronischer Restraint-Stress zu einer Zunahme von immunreaktiven OT-Zellen im PVN. Dieser Effekt von chronischem Stress geht mit einer Zunahme des sozialen Ansatzes einher (Li et al., 2016). Die OT-Signalgebung innerhalb der PVN ist auch mit lohnenden Aspekten der sozialen Untersuchung verbunden. In einem sozialen CPP-Test haben Mäuse, die eine soziale Präferenz zeigen, im Vergleich zu Kontrollen eine höhere OT-Genexpression im PVN (Liu et al., 2016). Ein direkterer Beweis für die Rolle von OT-Neuronen in der PVN im Sozialverhalten kommt von Resendez und Kollegen (Resendez et al., 2020), die zeigten, dass die chemogenetische Aktivierung von OT-Neuronen in der PVN der Maus die soziale Untersuchung verbessert, während die chemogenetische Hemmung derselben Neuronen die soziale Untersuchung aufhebt. Die Zwei-Photonen-Kalzium-Bildgebung von PVN-OT-Neuronen bei sich verhaltenden Tieren hat außerdem gezeigt, dass diese Neuronen durch soziale Reize aktiviert werden und soziale und nicht-soziale Reize unterschiedlich kodieren (Resendez et al., 2020). Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die OT-Signalgebung im PVN die Bedeutung von Sozialverhalten beeinflusst.
Darüber hinaus erhöht sozialer Stress die Freisetzung von OT nach erhöhter PVN-Netzwerkaktivität. Dies führt zu einer Zunahme der OT-OTR-Bindung in Netzwerken wie dem lateralen Septum, wo OT die Expression und Extinktion von sozial abgeleiteten Bedrohungsreaktionen bei säugenden Weibchen moduliert, was durch Sexualhormone verstärkt zu werden scheint (Zoicas et al., 2014; Menon et al., 2018). In ähnlicher Weise korreliert bei der PVN weiblicher Nagetiere eine erhöhte OT-Freisetzung mit einem hohen Maß an mütterlicher Aggression (Bosch et al., 2005). Übermäßiger oder unkontrollierbarer sozial induzierter Stress ist mit OT-Signalstörungen verbunden, die wiederum mit einem hohen Maß an angstähnlichem Verhalten korrelieren. In Übereinstimmung mit diesen Studien fördert exogene OT die Resilienz gegenüber sozialem Stress (Hale et al., 2021; Shi et al., 2021), vor allem durch die Beteiligung von Projektionen von PVN-OT-Neuronen in den prälimbischen Kortex (He et al., 2019).
Die Oxytocin-Signalgebung in der Amygdala moduliert die soziale Erkennung/das Gedächtnis
Elektroenzephalogramm (EEG)-Studien haben gezeigt, dass die chronische OT-Verabreichung zu einer Abnahme der Hochfrequenzbanden in der Amygdala führt, die mit einer erhöhten sozialen Interaktion im Vergleich zur Vehikelkontrolle einhergeht. Dies deutet darauf hin, dass OT die Aktivität der lokalen Schaltkreise innerhalb der Amygdala reduzieren könnte, da Auswirkungen auf die Konnektivität über große Entfernungen die unteren Frequenzbänder verändert hätten (Sobota et al., 2015). Magnozelluläre OT-Neuronen im PVN-Projekt zu den CeL- und CeM-Subkernen der Amygdala (Sofroniew, 1983). Neben der zentralen Amygdala werden OTRs auch in der BLA und der medialen Amygdala (MeA) exprimiert (Eckstein et al., 2015). Um die geruchsinduzierte Rekrutierung von Gehirnregionen zu untersuchen, führten Arakawa und Kollegen (Arakawa et al., 2010) einen Geruchsuntersuchungstest durch, bei dem eine Ratte in einen Käfig mit Einstreu gesetzt wurde, der den Geruch eines Artgenossen aufwies. Im Anschluss an den Test führten die Autoren eine Immunhistochemie für cFos, einen Marker für die zelluläre Aktivität, durch. Diese Studie zeigte, dass der Geruch von Artgenossen die IEG-Expression in mehreren Gehirnregionen erhöht, einschließlich des Riechkolbens, MeA, BNST und PVN. Der Anstieg der IEG-Expression ging mit einem erhöhten OTR-Spiegel im MeA und PVN einher. Darüber hinaus zeigten sie, dass die Infusion von OTR-Antagonisten in der MeA die Geruchsuntersuchung im Vergleich zur Fahrzeugkontrolle verringert. Diese Ergebnisse lieferten überzeugende Beweise für die OT-Signalgebung innerhalb von MeA bei der Integration von geruchsinduzierten Sozialuntersuchungen von Artgenossen.
Darüber hinaus sind die OTR-mRNA-Spiegel in MeA von Mäusen, die ein geringes Maß an sozialer Interaktion zeigten, im Vergleich zu Mäusen mit einem hohen Maß an sozialer Interaktion signifikant gesenkt (Murakami et al., 2011). Ferguson und Kollegen (Ferguson et al., 2002) untersuchten die cFos-Expression in OT KO und Wildtyp-Mäusen während einer Social-Learning-Aufgabe und berichteten über eine ähnliche Aktivierung in den Haupt- und akzessorischen Riechkolben, dem piriformen Kortex und der kortikalen Amygdala. Interessanterweise wiesen Wildtyp-Mäuse im Vergleich zu KO-Mäusen eine höhere Aktivierung in MeA auf. Darüber hinaus zeigten der BNST und der mediale präoptische Bereich, die direkten Input von MeA erhalten, keine Zunahme der cFos-Expression in OT KO-Mäusen. Weitere Hinweise auf die Rolle von MeA bei der sozialen Anerkennung stammen aus einer Studie an weiblichen Ratten, in der die lokale Infusion von Antisense-Oligonukleotiden, die auf OTR abzielen, zu einer Beeinträchtigung des sozialen Gedächtnisses führte (Choleris et al., 2007). Die akute Verabreichung von OT in das MeA vor dem Gedächtniserwerb rettete das soziale Gedächtnis (Ferguson et al., 2000), was darauf hindeutet, dass lokale OT- und OTR-Signale in MeA für die soziale Anerkennung sowohl notwendig als auch ausreichend sind. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer anderen Studie berichtet, in der die Infusion von OTR-Antagonisten in MeA das soziale Gedächtnis bei erwachsenen, aber nicht bei jugendlichen männlichen Ratten beeinträchtigte (Lukas et al., 2013).
Es wird angenommen, dass die Oxytocin (OT)-induzierte Proteinsynthese wichtig für die Konsolidierung sozialer Erinnerungen ist. Eine Studie mit sozialen Diskriminierungsaufgaben ergab, dass das Blockieren der Proteinsynthese vor dem Gedächtniserwerb das langfristige soziale Gedächtnis bei Ratten blockierte. In vitro wurde gezeigt, dass die exogene Verabreichung von OT die durch Theta-Burst-Stimulation (TBS) induzierte LTD im vorderen Riechkolben (AOB)-MeA-Signalweg verbessert. In vivo führt TBS, die dem AOB vor dem Gedächtniserwerb verabreicht wird, zu sozialen Erkennungsdefiziten (Gur et al., 2014). Zusammengenommen zeigen diese Befunde, dass MeA eine entscheidende Rolle im sozialen Gedächtnis spielt und dass OT die synaptische Plastizität moduliert, die mit dem sozialen Gedächtnis verbunden ist. Neuere Studien zeigen, dass die OT-Signalübertragung in einem anderen Amygdala-Subkern, BLA, das Sozialverhalten beeinflusst. Die soziale Anerkennung war bei weiblichen Mäusen, die früh Stress erlitten, beeinträchtigt, was mit einer Zunahme der dendritischen Komplexität sowie einer Zunahme der OTR-Dichte innerhalb der BLA zusammenfiel (Wei et al., 2015). Darüber hinaus eliminierte die optogenetische Stimulation von OTR-exprimierenden PFC-Neuronen, die auf die BLA projizieren, die soziale Anerkennung (Tan et al., 2019). Obwohl diese frühen Studien vielversprechend sind, sind weitere Untersuchungen der OT-Signalübertragung in der BLA erforderlich, um zu verstehen, wie dieser Gehirnbereich zur sozialen Herangehensweise und zum sozialen Gedächtnis beiträgt.
Die Oxytocin-Signalgebung im präfrontalen Kortex moduliert die soziale Interaktion und die soziale Bedrohung
-Kreislauf stark exprimiert, einschließlich in den medialen und lateralen Unterteilungen von VTA. Auf zellulärer Ebene werden OTRs in glutamatergen und dopaminergen Neuronen exprimiert, deren Fasern zum NAc, zum präfrontalen Kortex und zur Amygdala projizieren (Peris et al., 2017).
Die direkte Aktivierung von PVN-VTA-projizierenden OT-Neuronen führt zu einer Zunahme der sozialen Untersuchung. Auf der anderen Seite führt die Hemmung von PVN-VTA OT-Neuronen zu einer Aufhebung der sozialen Präferenz in einem sozialen CPP-Test, was darauf hindeutet, dass diese Projektion für die soziale Belohnung erforderlich ist (Hung et al., 2017). Ganzzellaufnahmen im Dopaminsystem des Mittelhirns haben gezeigt, dass die Badanwendung von OT die Feuerrate von Dopamin-Neuronen bei VTA erhöht (Xiao et al., 2017). Studien, die zur OT-Signalübertragung im Striatum durchgeführt wurden, haben in ähnlicher Weise eine wichtige Rolle der OT bei der Vermittlung sozialer Verhaltensweisen aufgeklärt. Zum Beispiel untersuchten Zhang und Kollegen (Zhang et al., 2015) die Auswirkungen der OT-Infusion im Striatum und fanden heraus, dass sowohl Männer als auch Frauen die soziale Interaktion nach der Behandlung erhöhen. In derselben Studie wurde auch eine Proteomik des Striatums durchgeführt und festgestellt, dass die Proteinspiegel von Calcineurin und GAD67 bei OT-Verabreichung signifikant verändert waren. Insbesondere stiegen die Calcineurin-Spiegel an, während die GAD67-Spiegel im Striatum abnahmen, was auf eine mögliche Rolle der OT bei der Modulation des exzitatorisch-inhibitorischen Gleichgewichts im Striatum hinweist. Darüber hinaus beeinflusst OT direkt die Dopaminfreisetzung im mesolimbischen Kreislauf. Die intraperitoneale Injektion von OT bei Ratten führt zu einer Erhöhung der persistenten Dopaminfreisetzung im NAc (Kohli et al., 2019). Die Badapplikation von OT verursachte eine langfristige Depression (LTD) in mittelstacheligen Neuronen im NAc, während die Applikation eines OTR-Antagonisten die LTD okklud. Weitere Untersuchungen ergaben, dass diese synaptische Plastizität durch eine Abnahme der Wahrscheinlichkeit einer präsynaptischen Neurotransmitterfreisetzung verursacht wurde. Auf der Verhaltensebene verhinderte die Infusion eines OTR-Antagonisten in den NAc männlicher Mäuse die Präferenz für einen sozial bedingten Kontext in einem sozialen CPP-Test (Dölen et al., 2013). Die Auswirkungen von OT auf das mesolimbische Dopaminsystem scheinen altersabhängig zu sein. Die Verabreichung eines OTR-Antagonisten in den NAc, aber nicht in den BLA, verringert die Zeit, die für die Untersuchung des neuen Artgenossen aufgewendet wird, was zeigt, dass OT im NAc für die Motivation des Sozialverhaltens unerlässlich ist (Smith et al., 2017). Daher wirkt OT auf das mesolimbische Dopaminsystem, um die Belohnungsverarbeitung im Zusammenhang mit dem sozialen Ansatz zu modulieren.
Zusätzlich zu seinem Einfluss auf das Sozialverhalten wird das mesolimbische Dopaminsystem während kontextueller Bedrohungsreaktionen rekrutiert und ist mit der Funktion neuronaler Schaltkreise in Hirnbereichen verbunden, in denen OTRs ebenfalls exprimiert werden – wie z. B. der Amygdala, dem präfrontalen Kortex, VTA und Striatum. Es gibt Hinweise darauf, dass dopaminerge Neuronen ihre Spike-Aktivität während der Extinktion von Gefrierreaktionen erhöhen und die Erneuerung solcher Reaktionen verhindern (Bouchet et al., 2018). Dopamin steuert auch das assoziative Lernen der Angst, um von Gefahr zu Sicherheitskonditionierung zu wechseln (Groessl et al., 2018; Luo et al., 2018). In Bezug auf die Stressreaktion führt subchronischer sozialer Isolationsstress zu einer OT-vermittelten Verstärkung der exzitatorischen Neurotransmission von VTA zu mPFC (Musardo et al., 2022). Die Wechselwirkungen zwischen dem mesolimbischen Dopaminsystem und der OT-Signalgebung scheinen also nicht nur für das Sozialverhalten, sondern auch für die Vermittlung von Stress-/Bedrohungsreaktionen wichtig zu sein.
Oxytocin-Dysfunktion und therapeutisches Potenzial bei neuropsychiatrischen Erkrankungen
Die Oxytocin-Signalgebung wurde aufgrund ihrer entscheidenden Rolle bei emotionalen und sozialen Verhaltensweisen mit einer Vielzahl von neuropsychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht. Unter diesen Störungen sind Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) durch wiederholte oder eingeschränkte Interessen und Defizite in der sozialen Interaktion und sozialen Kommunikation gekennzeichnet. Interessanterweise zeigen dieselben Gehirnregionen, die bei Nagetieren mit Stress/Bedrohung und sozialen Reaktionen in Verbindung gebracht wurden, eine abnormale Aktivität bei ASD-Patienten (Dichter, 2012). In Nagetiermodellen der ASS hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von OT soziale Defizite verbessert (Peñagarikano et al., 2015; Wang et al., 2018; Hörnberg et al., 2020; Cherepanov et al., 2021). In klinischen Studien wurde die intranasale OT zur Behandlung von ASD eingesetzt. Bisher sind die Ergebnisse gemischt; Einige Studien kommen zu dem Ergebnis, dass die intranasale OT die sozialen Defizite verbessert (Huang et al., 2021), während andere keine Auswirkungen auf die sozialen Defizite haben (Yamasue et al., 2020; Sikich et al., 2021). Einige Studien führen die unterschiedlichen Reaktionen auf OT auf Unterschiede in der individuellen Variabilität zurück (Kosaka et al., 2016; Parker et al., 2017), obwohl auch diese Ergebnisse in Frage gestellt wurden (Sikich et al., 2021). Weitere Studien, die die lang anhaltenden Auswirkungen der Stressdämpfung durch OT belegen, sind gerechtfertigt, insbesondere bei sozialen Bedrohungen. Dies würde die neurobiologische Grundlage für Behandlungsoptionen für soziale Funktionsstörungen mittels exogener OT liefern (Neumann und Slattery, 2016).
Studien an Tieren unterstützen die Rolle des OT-OTR-Systems bei der Modulation von Trauma- oder Bedrohungserinnerungen stark (Triana-Del Río et al., 2019). In klinischen Studien wurde dieses System bei der posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) untersucht, einer emotionalen Störung, die durch eine Überkonsolidierung von Trauma-/Bedrohungserinnerungen, eine Verallgemeinerung von Angst, eine Hyperaktivität der Amygdala und Versuche, traumabedingte Signale zu vermeiden, gekennzeichnet ist. Ergebnisse aus Studien, in denen OT als therapeutische Strategie für PTBS eingesetzt wurde, zeigen, dass eine akute Dosis intranasaler OT die neuronalen Reaktionen auf soziale Belohnung erhöht (Nawijn et al., 2017), während eine wiederholte OT-Verabreichung die Symptome der PTBS reduzierte, was mit einer verminderten Amygdala-Reaktivität auf ängstliche Gesichter und der Abschwächung der funktionellen Amygdala-PFC-Konnektivität korreliert (Frijling, 2017). Es wurde gezeigt, dass die intranasale Verabreichung von OT bei PTBS-Patienten Verhaltens- und neuronale Reaktionen im Zusammenhang mit der Verarbeitung des Bedrohungsgedächtnisses auslöst, was darauf hindeutet, dass OT, ähnlich wie bei Tiermodellen, den Erwerb und die Konsolidierung von Bedrohungs-/Intrusiverinnerungen verstärken kann, und zwar bei einem vergleichbaren Prozess der Erhöhung des Signal-Rausch-Verhältnisses für relevante Bedrohungsreize (Owen et al., 2013; Terburg et al., 2018). In diesen Studien werden die Auswirkungen der exogenen OT durch biologische Kovariaten wie Speichelcortisol, Herzfrequenzvariabilität, Geschlecht und polygene PTBS-Risikobewertungen beeinflusst (Schultebraucks et al., 2022). Auf der anderen Seite zeigte eine andere Gruppe, dass die OT-Verabreichung zu Beginn des Traumas die PTBS-Symptome bei allen traumaexponierten Teilnehmern mit akutem Stress nicht abschwächte; Teilnehmer mit einer hohen Schwere der akuten PTBS-Symptome zeigten jedoch positive Auswirkungen von OT (van Zuiden et al., 2017). Im Anschluss an diese Bemühungen zeigten Carmassi und Kollegen (Carmassi et al., 2021), dass die OT-Ausgangsspiegel im Plasma bei PTBS-Patienten beiderlei Geschlechts im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen verringert sind. In einer anderen Studie unterschied sich die Veränderung der peripheren OT-Spiegel jedoch nicht je nach Behandlungsbedingung und entsprach nicht den Chana-Symptomen (Sippel et al., 2021).
Konvergierende translationale Studien deuten darauf hin, dass die intranasale Verabreichung von OT das Gehirn erreicht, um physiologische Effekte auszulösen (Quintana et al., 2019, 2021; Winterton et al., 2021), korrelierte mit einem allgemeinen OT-Konzentrationszuwachs in Speichel-, Plasma- und Liquorproben (Striepens et al., 2013). Es ist jedoch noch nicht bekannt, ob diese Effekte eine verstärkte endogene OT-Freisetzung bei intranasaler OT-Verabreichung (als Folge positiver Rückkopplungsmechanismen) oder die exogen verabreichte Substanz widerspiegeln (Quintana et al., 2019, 2021). In klinischen Studien mit OT ist die statistische Aussagekraft begrenzt, so dass eine stärkere Systematisierung, größere Stichprobengrößen und eine Diversität in den Stichprobenpopulationen erforderlich sind, wobei der Schwerpunkt auf der genauen Dauer der OT-Verabreichung, ihrer Konzentration, den Dosis-Wirkungs-Effekten und der Stressreaktivität der Teilnehmer liegt (Quintana et al., 2021; Winterton et al., 2021). Daher unterstützt die konvergierende Literatur die entscheidende Rolle der OT für das soziale und emotionale Verhalten sowohl bei Nagetieren als auch bei Menschen, aber das therapeutische Potenzial der OT bei neuropsychiatrischen Erkrankungen beim Menschen muss noch vollständig charakterisiert werden.
Schlussfolgerung
Obwohl nicht vollständig, haben wir hier die Studien hervorgehoben, die überzeugende Beweise dafür liefern, wie die OT-Signalübertragung im limbischen Netzwerk soziale und stress-/bedrohungsbezogene Verhaltensweisen moduliert. An der Schnittstelle von sozialem Verhalten und Stress-/Bedrohungsreaktion befindet sich die soziale Bedrohungsreaktion, wenn der Artgenosse als Bedrohung wahrgenommen wird. OT spielt eine wesentliche Rolle bei der Erhöhung des Signal-Rausch-Verhältnisses von sensorischen Signalen in einem sozialen Kontext (Owen et al., 2013; Marlin et al., 2015; Tirko et al., 2018); Dieser Effekt wird potenziert, wenn der soziale Kontext zu einem stressigen oder bedrohlichen Kontext wird. OT bietet Resilienz gegen sozialen Stress und sozial abgeleitete Bedrohungsreaktionen. Es gibt zwei prominente Modulationen des OT-Systems, die mit sozialer Bedrohung zusammenhängen, und beide scheinen sich auf die erhöhte OT-Freisetzung als Überlebenssignal gegen den Stress-/Bedrohungskontext zu beziehen. Erstens wird OT während der sozialen Pufferung akuter Stressreaktionen freigesetzt. Zum Beispiel reduziert die OT-Signalgebung im prälimbischen Kortex die durch akute soziale Exposition induzierte Einfrierexpression (Jang et al., 2022), ein Phänomen, das im benachbarten anterioren cingulären Kortex (Burkett et al., 2016) und PVN (Smith und Wang, 2014) beobachtet wurde, daher scheint endogenes Oxytocin von grundlegender Bedeutung zu sein, um die Pufferwirkung sozialer Interaktionen zu vermitteln, um Bedrohungsreaktionen wie Einfrieren zu verringern (Ferrer-Pérez et al., 2020; van den Burg und Hegoburu, 2020). Zweitens erhöht sozialer Stress auch die Freisetzung von OT, wie bereits erwähnt für die Aktivität des PVN-Netzwerks. Dies erhöht die OTR-Bindung in Netzwerken wie dem lateralen Septum, wo OT die Expression und Extinktion sozial abgeleiteter Bedrohungsreaktionen bei laktierenden Weibchen moduliert, was durch Sexualhormone gemildert zu werden scheint (Zoicas et al., 2014; Menon et al., 2018). In diesem Hirnbereich fördert die OT-Signalgebung eher verschärfte Bedrohungsreaktionen (Einfrieren) und Aggressionsreaktionen auf soziale Bedrohungen (Guzmán et al., 2013; Meyer et al., 2020) ist in ähnlicher Weise bei der PVN von Nagetierweibchen eine erhöhte OT-Freisetzung mit einem hohen Maß an mütterlicher Aggression korreliert (Bosch et al., 2005). Übermäßiger oder unkontrollierbarer sozial induzierter Stress ist mit OT-Signalstörungen verbunden, die auch mit einem hohen Maß an angstähnlichem Verhalten korrelieren. Dieser wird als Nucleus accumbens (Hou et al., 2020) oder mPFC (Shi et al., 2021) bezeichnet. Um diesen Effekt auszugleichen, fördert exogenes Oxytocin die Widerstandsfähigkeit gegenüber sozialem Stress (Hale et al., 2021; Shi et al., 2021), vor allem durch die Beteiligung von Projektionen von PVN-OT-Neuronen auf PL (He et al., 2019). Daher ist eine koordinierte Regulation der neuronalen Schaltkreise im limbischen Vorderhirn notwendig für OT-vermittelte Verhaltens- und physiologische Reaktionen auf soziale, stress- und bedrohungsbezogene Reize, wenn sie isoliert oder zusammen präsentiert werden.
Die entscheidende Herausforderung in der Oxytocin-Forschung besteht darin, zu bestimmen, wie kontextabhängige intrazelluläre Signalantworten eine bestimmte verhaltensbezogene oder physiologische Reaktion hervorrufen. OTR-induzierte zelluläre Reaktionen und die Signalmechanismen in verhaltensrelevanten neuronalen Schaltkreisen könnten ein besseres Verständnis dieser Effekte ermöglichen. Die Verhaltensneurowissenschaften werden von diesem Wissen erheblich profitieren. Dieses Wissen über Signalkaskaden und sekundäre Botenstoffe wird die Behandlung mit Oxytocin und seinen Analoga weiter unterstützen, was die Entwicklung besserer therapeutischer Interventionen für neuropsychiatrische Erkrankungen mit Oxytocin erleichtern wird.
Oxytocin-Effekte auf die Amygdala-Reaktivität auf wütende Gesichter bei Männern und Frauen mit antisozialer Persönlichkeitsstörung
Neuropsychopharmakologie volume 48, pages946–953 (2023)
Die Amygdala ist eine Schlüsselregion in aktuellen Neuroschaltkreismodellen für reaktive Aggression, da sie entscheidend an der Erkennung sozialer Bedrohungen und Provokationen beteiligt ist. Eine erhöhte Amygdala-Reaktivität auf wütende Gesichter wurde bei aggressionsanfälligen Personen berichtet, und das Neuropeptid Oxytocin (OT) könnte die Wut-bedingte Amygdala-Reaktivität bei einer Reihe von psychischen Störungen dämpfen. Ein Beispiel ist die antisoziale Persönlichkeitsstörung (ASPD), die bisher nur in begrenzter Zahl untersucht wurde. Um die Frage zu beantworten, ob OT die Hyperreaktivität der Amygdala auf emotionale Gesichter normalisieren kann, führten wir ein funktionelles Magnetresonanztomographie-Experiment mit 20 Männern und 18 Frauen mit ASPD sowie 20 männlichen und 20 weiblichen gesunden Kontrollteilnehmern (HC) in einem doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten (PLC)-kontrollierten Within-Subject-Design durch. Die Teilnehmer wurden einer Emotionsklassifikationsaufgabe (ängstliche, wütende und glückliche Gesichter) ausgesetzt, nachdem sie eine intranasale Dosis (24 IE) synthetischer OT oder PLC erhalten hatten. Wir fanden heraus, dass OT die Hyperaktivität der rechten Amygdala zu wütenden Gesichtern bei Teilnehmern mit ASPD so stark abschwächte, dass die Intensität der Amygdalaaktivität in der ASPD-Gruppe in der OT-Bedingung auf das Niveau der Amygdalaaktivität in der PLC-Bedingung in der HC-Gruppe abnahm. Es gab auch einen Trend, dass OT-Effekte bei Frauen im Allgemeinen größer waren als bei Männern. Diese Befunde deuten darauf hin, dass OT die Amygdala in Abhängigkeit von Psychopathologie (ASPD vs. HC) und Geschlecht (männlich vs. weiblich) unterschiedlich moduliert, indem sie sozialen bedrohlichen oder provozierenden Reizen folgt. Insbesondere weibliche ASPD-Patienten könnten von OT bei der Behandlung von reaktiver Aggression profitieren.
Behandlung von Multipler Sklerose mit Oxytocin
United States Patent 3,274,060 BEHANDLUNG VON MULTIPLER SKLEROSE MIT OXYTOCIN Charles D. Bossinger, Kankakee, Illinois, assiguor t0 Armour Pharmaceutical Company, Chicago, 11]., ein Unternehmen aus Delaware No Drawing. Eingereicht am 23. Mai 1962, Ser. Nr. 196,882
8 Behauptungen. (Kl. 167-74) Diese Erfindung betrifft die Behandlung von Multipler Sklerose mit Oxytocin und insbesondere die Verabreichung von hormonellen Substanzen, die überwiegend aus Oxytocin bestehen, zur Linderung von Multipler Sklerose.
Multiple Sklerose ist eine chronisch fortschreitende Erkrankung, die das Zentralnervensystem betrifft, durch Exazerbationen und Remissionsen gekennzeichnet ist und pathologisch mehrere Skleroseflecken umfasst, die über das gesamte Zentralnervensystem verstreut sind und bei denen es zu einem Zerfall des Myelinblatts und zum Erhalt des Zugangszylinders inmitten ausgedehnter Skleroseflecken kommen kann. Der Patient, der an Multipler Sklerose leidet, kann zwischen den symptomatischen Episoden früh symptomäre Perioden durchlaufen, bis der allmähliche Zerfall der Zugangszylinder zu einer dauerhaften Beeinträchtigung des Zentralnervensystems führt.
Es wird angenommen, dass die pathologischen Merkmale eine allgemeine Reaktion des Zentralnervensystems auf eine Vielzahl von ätiologischen Erregern darstellen. Es gibt noch keine spezifische Therapie für Multiple Sklerose, aber es gibt zahlreiche Techniken, um die Symptome bei Patienten mit Multipler Sklerose vorübergehend zu lindern.
Eine primäre Aufgabe der Erfindung besteht darin, für die Linderung von Multipler Sklerose durch die Verabreichung einer Substanz zu sorgen, die überwiegend aus Oxytocin besteht. Ein weiteres Ziel ist die Linderung der Multiplen Sklerose bzw. die Stilllegung oder Verzögerung des Krankheitsverlaufs durch die Verabreichung von Oxytocin an Menschen, die an Mehrfachsklerose leiden. Weitere spezifische Objekte und Vorteile werden im Laufe der Spezifikation angezeigt.
Oxytocin ist das Hormon der hinteren Hypophyse oder Neurohypophyse, das bisher hauptsächlich zur Stimulierung der Geburt auf der Grundlage seiner Wirkung bei der Verstärkung der Uteruskontraktionen eingesetzt wurde. Das Medikament ist seit einigen Jahren als halbgereinigtes Präparat erhältlich, das Vas-Opressor und antidiuretische Wirkung (Vasopressin) enthält. Auch Oxytocin sowie Vasopressin wurden kürzlich von Du Vigneaud synthetisiert.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird Oxytocin dem Patienten, der an Multipler Sklerose leidet, über Zeiträume verabreicht, die zusammen mit der Dosierung weitgehend durch den Zustand des Patienten, die Schwere der Systeme und den Status der Krankheit bei dem Patienten zum Zeitpunkt der Behandlung bestimmt werden; Das heißt, die Dosierung und der Behandlungsplan mit Oxytocin werden vom Arzt zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung festgelegt. Es kann jedoch allgemein festgestellt werden, dass eine Linderung der Multiplen Sklerose mit herk^ ömmlichen Oxytocinpräparaten des schnell wirkenden Typs erreicht werden kann, wobei etwa bis zu 100 USP-Einheiten davon etwa alle 1 2 Stunden verabreicht werden. Das Medikament kann parenteral, insbesondere intramuskulär oder subkutan, oder durch Insufilation usw. verabreicht werden. Bei der Verabreichung des Arzneimittels durch Injektion kann jedes geeignete Vehikel, wie Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Gelatine usw., verwendet werden. Es können auch langwirksame Präparate verwendet werden, so dass die Injektionen während des Behandlungszeitraums nur einmal täglich oder mehrmals pro Woche erforderlich sind.
Die Behandlung kann nur in Zeiträumen erforderlich sein, in denen es zu einer Verschlimmerung des Krankheitsprozesses beim betroffenen Patienten kommt, oder, falls gewünscht, kann die Behandlung mit Oxytocin während der Remissionsperioden fortgesetzt werden. Es wird auch offensichtlich sein, dass aufgrund der unbekannten und vielfältigen Ätiologie der Krankheit und aufgrund der Wechselfälle bei der Diagnose dieser Erkrankung nicht von allen Patienten, bei denen der Eindruck einer Erkrankung an Multipler Sklerose besteht, erwartet wird, dass sie von der Behandlung dieser Erfindung profitieren. Die Patienten, die auf diese Behandlung ansprechen, können jedoch durch eine Studientherapie leicht bestimmt werden. Ich
Die Behandlung soll anhand der folgenden Beispiele weiter veranschaulicht werden.
BEISPIEL 1: Patienten, die an Multipler Sklerose erkrankt waren, wurden mit verschiedenen Dosierungen von Oxytocin behandelt, die subkutan in wässriger Gelatine verabreicht wurden.
Bevor die erzielten Ergebnisse dargelegt werden, ist es notwendig, die Methode zur Ermittlung oder Bewertung der erzielten Ergebnisse anzugeben.
Bei der Behandlung von Multipler Sklerose gab es bisher erhebliche Schwierigkeiten aufgrund der häufig festgestellten Diskrepanz zwischen dem Ausmaß der Genesung einzelner Anzeichen und Symptome (z. B. Reflexe, Kraft usw.) und dem Grad der Veränderung des allgemeinen Behinderungsstatus (was sich auffallend in der Qualität der Fortbewegung sowie in der Fähigkeit, andere komplizierte Aufgaben auszuführen ausdrückt). Nach Versuch und Irrtum wurde schließlich ein Gewichtungssystem und die daraus resultierende Scoring-Methode entwickelt, die den Krankheitszustand und seine Schwankungen bei den einzelnen Patienten angemessen widerzuspiegeln scheint. Er setzt sich zusammen aus Score-Werten, die 50 signifikanten Variablen der Krankheit zugeordnet sind, gewichtet nach der Wichtigkeit der Variablen. Normale Befunde werden mit null bewertet, während unterschiedliche Grade der neurologischen Beteiligung von 1 bis -I20 gewichtet werden. So werden hohe Punktzahlen für Zeichen mit relativ hohem heuristischem Wert vergeben, während relativ niedrige Punktzahlen für Elemente vergeben werden, die entweder weniger wichtig oder bedeutungsvoll sind oder nicht unbedingt repräsentativ für den organischen Zustand sind, sondern Schwankungen der Emotion, des Energieniveaus oder der Motivation unterliegen. Bei dieser Methode erhält ein Patient ohne neurologische Anomalien eine Punktzahl von null, während die maximale Punktzahl eines vollständig behinderten Patienten bis zu 500 Punkte reicht. Eine solche Gewichtungstabelle wurde bei der Bewertung der Ergebnisse verwendet, die durch die Verabreichung von Oxytocin an Patienten mit Multipler Sklerose gemäß dieser Erfindung erzielt wurden. Im Großen und Ganzen waren die Ergebnisse sehr vielversprechend.
Eine detaillierte Darstellung dieses Punktesystems, das von Dr. Leo Alexander vom Boston State Hospital, Boston, Massachusetts, entwickelt wurde, ist in der Quarterly Review of Pediatrics, Bd. 7, Nr. 2, Mai 1952, Seiten 82-84, einschließlich unter dem Titel "Quantitative Aspekte der neurologischen Untersuchung als Mittel zur Bewertung der Verbesserung chronischer Erkrankungen des Nervensystems" enthalten.
Liebe, Bindung, Herzgesundheit: Die Beziehung zwischen Oxytocin und einem gesunden Herz-Kreislaufsystem
Das „Bindungshormon“ Oxytocin spielt eine wichtige Rolle bei sozialen Beziehungen und kann auch positive Effekte auf das Herz-Kreislaufsystem haben. Oxytocin ist ein Hormon, das als Neurotransmitter fungiert, eine zentrale Rolle im menschlichen Körper spielt und eng mit sozialen Interaktionen, Empathie, Vertrauen sowie emotionaler Bindung verbunden ist. Dieses Neuropeptid wird im Hypothalamus, einem Bereich des Gehirns, produziert und gelangt über das Blut in den gesamten Körper. Studien haben gezeigt, dass ein erhöhter Oxytocin-Spiegel mit gesteigerter Empathie, Vertrauen und sozialer Bindung einhergehen kann. Es gibt auch Hinweise darauf, dass Oxytocin Auswirkungen auf die Stressreduktion hat, indem es die Freisetzung von Stresshormonen verringert und somit das allgemeine Wohlbefinden fördert.
Forschende der Michigan State University haben herausgefunden, dass das Hormon dabei helfen kann, die Herzfunktionen nach einem Herzinfarkt zu verbessern. Es wird angenommen, dass Oxytocin anti-inflammatorische und gefäßerweiternde Eigenschaften hat, die das Herz-Kreislauf-System schützen. So könnte die Ausschüttung von Oxytocin dazu führen, dass sich spezifische Zellen der Herzwand wieder in Stammzellen, also Herzmuskelzellen, umwandeln. Im Vergleich zu anderem Gewebe im Körper kann sich der Herzmuskel nur sehr begrenzt regenerieren. Daher könnten diese wissenschaftlichen Erkenntnisse ein Hinweis darauf sein, dass die Regeneration nach einem kardiovaskulären Ereignis, wie einem Herzinfarkt, in Zukunft gezielt gefördert werden könnte.
Der Artikel „Oxytocin promotes epicardial cell activation and heart regeneration after cardiac injury“ untersucht diese Rolle von Oxytocin bei der Regeneration des Herzens nach einem kardiovaskulären Ereignis. Die wichtigsten Aussagen sind in Kürze zusammengefasst:
- Oxytocin hat einen positiven Effekt auf die Aktivierung von Epikard-Zellen, die die äußere Oberfläche des Herzens bedecken. Dies könnte insbesondere bei der Initiierung von Reparaturmechanismen im Herzmuskel eine wichtige Rolle spielen.
- Oxytocin unterstützt offenbar die Herzregeneration nach einem kardiovaskulären Ereignis und könnte so den Heilungsprozess fördern.
- Die Ergebnisse haben möglicherweise Auswirkungen auf die klinische Praxis, indem potenziell neue therapeutische Ansätze zur Förderung der Herzregeneration entwickelt werden könnten.
„Oxytocin wird in der Medizin aus anderen Gründen schon länger eingesetzt“, erklärt Autor Aitor Aguirre. „Es nun auch bei Patienten nach einem Herzinfarkt zu verwenden, ist daher keineswegs utopisch. Selbst wenn dies nur zu einer teilweisen Regeneration des Herzens führen würde, wäre der Nutzen für die Patienten enorm.“ Bevor jedoch eine Umsetzung erfolgen kann, müsse sowohl der biochemische Mechanismus als auch die mögliche Therapie zunächst bei Säugetieren genauer erforscht werden.
Klinisch relevanter Mangel an Oxytocin nachgewiesen 15: Mai 2023
Das Hormon Oxytocin ist wichtig für die soziale Interaktion und um Emotionen zu steuern. Ein Mangel daran wurde bisher beispielsweise bei Personen mit Autismus angenommen, jedoch nie bewiesen. Forschende der Universität Basel und des Universitätsspitals Basel konnten nun erstmals einen Oxytocin-Mangel belegen, und zwar bei Personen mit einem Mangel an Vasopressin infolge einer Erkrankung der Hirnanhangdrüse. Diese Erkenntnis könnte neue Therapieansätze ermöglichen. Die Hormone Oxytocin und Vasopressin entstehen im gleichen Hirnareal und sind sich auch in der Struktur sehr ähnlich. Menschen mit einem seltenen Mangel an Vasopressin können ihren Urin nicht konzentrieren und verlieren deshalb literweise Wasser. Um das zu kompensieren, müssen sie bis zu zehn oder mehr Liter pro Tag trinken. Diese Symptome lassen sich zwar mit einem Nasenspray oder einer Tablette mit künstlich hergestelltem Vasopressin meist problemlos behandeln. Dennoch leiden auch mit dieser Therapie viele Patientinnen und Patienten unter Angststörungen, haben Mühe mit sozialen Interaktionen oder allgemein mit der Emotionswahrnehmung. Grund dafür könnte ein Mangel an Oxytocin sein, umgangssprachlich auch als «Kuschelhormon» bezeichnet. «Weil die Produktion der beiden Hormone anatomisch so nahe beieinanderliegt, könnten Störungen, die zu einem Vasopressin-Mangel führen, auch die Oxytocin-produzierenden Neuronen betreffen», erklärt Dr. Cihan Atila, Endokrinologe und Erstautor einer Studie, die nun im Fachmagazin «Lancet Diabetes and Endocrinology» erschienen ist. Oxytocin kann man jedoch schlecht messen; für eine zuverlässige Aussage braucht es einen sogenannten Stimulationstest. Dieser regt die Oxytocinsekretion an, also die Abgabe dieses Hormons im Körper. Eine solche Stimulationssubstanz ist MDMA (3,4-Methylenedioxy-N-Methamphetamin), besser bekannt als Ecstasy. Die Forschenden der Universität Basel und des Universitätsspitals Basel unter der Leitung von Prof. Dr. Mirjam Christ-Crain haben nun gezeigt, dass bei Gesunden nach einmaliger Einnahme von MDMA der Oxytocinspiegel 8,5-mal höher ist, während er bei Personen mit Vasopressin-Mangel unverändert blieb. Demnach scheint bei ihnen auch die Oxytocin-Produktion gestört zu sein. Der Anstieg von Oxytocin bei den Gesunden unter MDMA bewirkte wie erwartet ein pro-soziales Verhalten und eine Zunahme an Empathie sowie gleichzeitig eine Reduktion von Angstsymptomen. Die Patientinnen und Patienten mit Vasopressin-Mangel zeigten hingegen keinerlei Veränderungen in diesen Belangen. «Ein Oxytocin-Mangel bei Personen mit Vasopressin-Mangel würde diesen Befund zumindest teilweise erklären», so Endokrinologe Atila.
Therapie mit Oxytocin?
«Diese Resultate beweisen somit zum ersten Mal, dass ein klinisch relevanter Oxytocin-Mangel tatsächlich existiert. Diese Erkenntnis eröffnet neue therapeutische Möglichkeiten und könnte zum Beispiel auch für die Behandlung von Personen mit Autismus interessant sein», sagt Mirjam Christ-Crain, Studienleiterin und Stv. Chefärztin Endokrinologie am Universitätsspital. Zudem tragen die Ergebnisse zu einem vertieften Verständnis bei, wonach Oxytocin ein Schlüsselhormon für sozio-emotionale Effekte ist. Die Forschenden am Departement Klinische For schung planen zurzeit eine grosse Studie, die untersucht, ob eine Therapie mit Oxytocin die psychologischen Symptome bei Menschen mit einem Vasopressin-Mangel verbessern kann.
Neuromodulatorische Einflüsse auf das Wohlbefinden: Dopamin und Oxytocin, 19. Februar 2022
Dieses Kapitel behandelt neurochemische Einflüsse auf das Wohlbefinden mit dem Fokus auf die Substanzen Dopamin und Oxytocin. Dopamin als Neurotransmitter und Oxytocin als Neuropeptid werden wichtige modulatorische Einflüsse auf das Erleben positiver Emotionen zugeschrieben. Während Dopamin in erster Linie mit Motivation und Belohnung assoziiert wird, spielt Oxytocin insbesondere eine wichtige Rolle bei der Entstehung von prosozialen Emotionen wie Geborgenheit und interpersoneller Nähe. Schon auf neurophysiologischer Ebene zeigt die Verschränkung beider Systeme mit einer Lokalisation von Dopamin- und Oxytocinrezeptoren in wichtigen Regionen des Belohnungssystems, dass beide Aspekte positiver Emotionalität nicht unabhängig zu betrachten sind. Während Oxytocin über eine Dämpfung von Angst und Stress das Erleben sozialer Nähe und Bindung erlaubt, erhöht Dopamin die Motivation, sich positiven Reizen und Situationen anzunähern.
Off-Label-Use – Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten, wie beispielweise Oxytocin
Unter Off-Label-Use wird der zulassungsüberschreitende Einsatz eines Arzneimittels außerhalb der von den nationalen oder europäischen Zulassungsbehörden genehmigten Anwendungsgebiete (Indikationen, Patientengruppen) verstanden. Grundsätzlich ist Ärztinnen und Ärzten eine zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln erlaubt. Eine Leistung der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ist ein Off-Label-Use jedoch nur in Ausnahmefällen. Denn grundsätzlich kann ein Medikament in Deutschland nur dann zulasten der GKV verordnet werden, wenn es zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt wird, für die ein pharmazeutisches Unternehmen die arzneimittelrechtliche Zulassung bei der zuständigen Behörde erwirkt hat. Der Gesetzgeber hat jedoch einen Weg eröffnet, in engen Grenzen einen Off-Label-Use als GKV-Leistung zu ermöglichen. Zur fachlich-wissenschaftlichen Beurteilung dieser Thematik wird vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG) eine Expertengruppe eingesetzt, die ihren Sitz beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat. Der G-BA beauftragt die Expertengruppe mit der Bewertung des Wissensstandes zum Off-Label-Use einzelner Wirkstoffe bzw. Arzneimittel. Die Expertengruppe leitet dem G-BA die jeweils erarbeiteten Empfehlungen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über den Off-Label-Use dieser Arzneimittel zu. Mit einem entsprechenden Beschluss nimmt der G-BA den Wirkstoff dann in die Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie auf. Je nach Ergebnis der Empfehlungen der Expertengruppe wird der Wirkstoff hier als im Off-Label-Use „verordnungsfähig“ (Teil A der Anlage) oder als „nicht verordnungsfähig“ (Teil B) eingestuft. In Teil A finden sich zu jedem dort gelisteten Wirkstoff detaillierte Angaben, für welche Patientengruppen bei welcher Indikation und in welcher Dosierung und Anwendungsdauer der Off-Label-Use verordnungsfähig ist und welches pharmazeutische Unternehmen dem Off-Label-Einsatz seines Arzneimittels zugestimmt und eine entsprechende Haftungsübernahme nach § 84 AMG abgegeben hat. Seit 1976 können Arzneimittel in Deutschland nur auf den Markt gebracht wird, wenn sie ein Zulassungsverfahren beim BfArM, beim Paul-Ehrlich-Institut für Sera und Impfstoffe (PEI) oder bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) durchlaufen haben. Auf der Grundlage der vom antragstellenden pharmazeutischen Unternehmen vorgelegten Daten werden dann mit der Zulassung unter anderem die Anwendungsgebiete sowie die Anwendungsart und Dosierung des Arzneimittels festgelegt.
